22/01/2018
GFME, Asco 2015
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ASCO 2015 dossiers 41-50/75 des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2041Bogdana Suchorska, Allemagne. L'ampleur de la matière de résection dans le glioblastome récurrent? Les leçons de l'essai DIRECTOR.. Original
Auteurs : Bogdana Suchorska, Michael Weller, Ghazaleh Tabatabai, Christian Senft, Peter Hau, Michael Sabel, Ulrich Herrlinger, Ralf Ketter, Uwe S. Schlegel, Christine Marosi, Guido Reifenberger, Wolfgang Wick, Joerg Tonn, Hans-Georg Wirsching; Department of Neurosurgery LMU, Munich, Germany; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; University of Tübingen, Tübingen, Germany; Department of Neurosurgery, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Germany; University of Regensburg, Regensburg, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Homburg, Homburg, Germany; Knappschaftskrankenhaus University Hospital, Bochum, Germany; University of Vienna, Wien, Austria; Institute of Neuropathology, Heinrich-Heine-University, Duesseldorf, Germany; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany

Introduction :

Le rôle de chirurgie pour le glioblastome récurrent est toujours discuté. Le volume de la tumeur à la récidive était pronostique dans les études rétrospectives dans notre centre, mais aucunes données de résultats d'essais multicentriques pour glioblastome récurrent n'ont été publiées à ce jour. Ici, nous rapportons la corrélation avec le résultat de chirurgie pour le glioblastoma récurrent dans une cohorte patiente bien caractérisée traitée dans l'essai DIRECTOR qui a évalué l'effet de deux régimes de temozolomide dosages différents à la première récidive de glioblastoma.
Méthodes :
Nous avons analysé et éventuellement rassemblé les données cliniques, moléculaires et les IRMs de
la cohorte du DIRECTOR (N = 105). Les données IRMs étaient disponibles pour 87 malades. L'analyse volumétrique a été exécutée sur IRM avec gadolinium (Gd) et a correspondu avec la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS). Les modèles de hasards proportionnels ont été appliqués pour obtenir des facteurs pronostiques.
Résultats :
71 des 105 malades ont reçu la chirurgie à la récidive. Les facteurs pronostiques ont été équilibrés entre malades qui avaient subi la chirurgie et ceux qui ne n'avaient pas subie, y compris âge, méthylation du promoteur MGMT, mutation IDH-1, KPS, ou prise de corticoïdes avant randomisation. les volumes de tumeur moyens chez les malades qui avaient reçu la chirurgie étaient plus petits au début de l’essai que chez les malades qui n'avaient pas subi la chirurgie (3,0 cm3 [gamme 0-37] contre 6,8 cm3[gamme 1-23]. Les résultats des malades qui ont eu ou n'ont pas reçu la chirurgie à la récidive étaient semblables pour la PFS 2,0 mois [ 3.5-7.1] contre 1,9 mois [1,9-6,4],  et OS 9,2 mois [8,7-12,6] contre 9,4 mois [8,3-13,5]. Parmi malades qui ont subi la chirurgie à la récidive, les IRMs post chirurgie étaient disponibles pour 59 cas. Chez ces malades, la résection complète de la tumeur prenant le contraste (N = 39) contre découverte résiduelle de prises de contraste Gd (N = 20) a été associé avec un OS amélioré (11,5 mois [ 9,3-15,1] contre 6,7 mois [5,2-9,5].
Conclusions :
La chirurgie à la première récidive du glioblastome peut améliorer le résultat si la résection complète de la tumeur prenant le contraste Gd est faisable.

Asco 2015
2042  Dmitriy P, Russie. Efficacité des stimulations transcrâniennes aimantées chez les malades en eurooncologie. Original
Auteurs : Dmitriy P. Atmachidi, Alla Ivanovna Shikhlyarova, Eduard E. Rostorguev, Tatiana P. Protasova, Elena P. Korobeynikova; Rostov Scientific Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, RussiaBackground: Development of technologies of neurooncological treatment has not solved the problem of treatment for malignant brain tumors. Neurological and somatic complications reduce the length and quality of life of patients. Development of systemic therapeutic approach showed the effectiveness of multisystem influence factors. They include low-intensity extremely low frequency variable and static magnetic fields (ELFMF and SMF). The purpose of this study was to improve the results of complex treatment for malignant brain gliomas using transcranial magnetic stimulation (TMS). Methods: 30 patients received TMS during adjuvant chemoradiotherapy (CRT) on days 1-20 of the treatment: ELFMF to hypothalamus projection with frequency 0.03; 3; 9 Hz, induction from 5 to 0.8 mT, exposure 7 min.; and in 20 min. – SMF to the area of operation with induction 20 mT, exposure 15 min. X-ray computed tomography was performed using Toshiba-AsteionVR 2002. Toxicity was evaluated according to CTC-NCIC criteria, cerebral symptoms and somatic status (ECOG-WHO performance status) – according to the scale, Karnofsky Performance Score and identification of integral reactions of the body. Results: Remission maintained in CRT+TMS in 93.3±4.6 patients vs. 40+9.1% in the control, 2-year survival increased by 2.4 times. Rate and severity of toxic complications, especially neurological ones (cerebral symptoms, disturbances of speech and motor functions) reduced significantly. Dynamics of somatic status improved (0.32 vs. 0.18), as well as Karnofsky index (9.3 vs. 2.6% in the control, p<0.05). Rate of stress development decreased by 10.8 times after TMS, antistress responses prevailed.Conclusions: TMS in complex treatment for malignant brain gliomas provides protective effect on homeostatic regulation systems, increases body resistance, optimizes rehabilitation and improves quality of life of patients.

Asco 2015
2043 David M. Ashley, Australie. Analyse mutationnelle des glioblastomes primaires TP53WT initial et à la récidive. Original
Auteurs : David M. Ashley, Andrea Muscat, Julia Yin, Elizabeth Algar, Kate Drummond, Mustafa Khasraw, Kathryn Maree Field, Nicholas Wong, Mark Rosenthal, Kerrie Leanne McDonald; Andrew Love Cancer Centre, Geelong, Australia; Deakin University, Biomedical Research, Geelong, Australia; Cure Brain Cancer Neuro-oncology Group, UNSW Australia, Sydney, Australia; Monash University, Monash Institute of Medical Research, Melbourne, Australia; Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia; Andrew Love Cancer Center and Daekin University, Geelong, Australia; Department of Medical Oncology, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Pacific Edge, Auckland, New Zealand; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; University of NSW, Kensington, Australia

Introduction :

Le glioblastome (GBM) est une maladie hétérogène avec un pronostic pauvre en dépit d’un usage thérapeutique multimodal. Les tumeurs au diagnostic sont distinctes de celles à la récidive plus résistantes aux thérapies. Mettre le doigt sur les modifications moléculaires associées peut mieux informer sur de nouvelles options thérapeutiques pour s'attaquer à résistance de la maladie récurrente.
Méthodes :
29 malades avec GBM primaire, TP53  de type sauvage, avec les données cliniques annotées associées ont été examinés. De ceux-ci, 409 gènes associés à des cancers ont été examinés chez 21 malades analyse 2 par 2, au diagnostic et à la récidive par deux FFPE a partir de spécimens d’ADN. Le séquençage des exomes entiers par WES, Illumina HiSeq 2000 a été conduit sur huit malades supplémentaires deux par 2 au diagnostic et à la récidive.
Résultats :
Une moyenne de 67±3 (gamme 49-101) de variantes non-synonymes ou d’insertions/suppressions ont été détectés dans les spécimens de tumeur au diagnostic et 53±4 (gamme 32-127) à la récidive. De ceux-ci, une moyenne de 27±2 et 13±3 variantes présentes au diagnostic et à la récidive et seulement 50% des variantes détectées dans la tumeur initiale étaient toujours présentes à la récidive. WES a révélé une moyenne de 9112 mutations somatiques à travers le génome par échantillon (gamme 603-47701). Comme distinct des rapports récents sur les gliomes de grade inférieur, très peu de malades ont montré
une “hypermutation” signature caractéristique du traitement avec temozolamide (TMZ). Au total, seulement 2/29 échantillons (7%) ont paru être hypermutés à la récidive, avec 55,6% de ces mutations attribuables à la mutagenèse TMZ-Associé pour le 1er patient et 44.3% pour le 2ème.
Conclusions :
Nous n’avons observé qu
e peu de différences génétiques entre la tumeur au diagnostic et la récidive. Par contraste avec les études antérieures nous avons trouvé une évidence d'hypermutation associée avec traitement TMZ chez une petite minorité de malades. Nous proposons que ce puisse être en rapport avec le statut TP53 de type sauvage des tumeurs de ces malades.

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2044 Ulrik Niels Lassen, Allemagne, Danemark, E-U. Un essai de phase II, efficacité, sécurité et pharmacocinétique intratumorale de selinexor oral (KPT-330) chez les malades avec glioblastome récurrent (GBM).. Original
Auteurs :
Ulrik Niels Lassen, Morten Mau-Soerensen, Andrew L. Kung, Patrick Y. Wen, Eudocia Quant Lee, Scott R. Plotkin, Aida Muhic, Tami Rashal, Tony Williams, Dilara McCauley, Joel Ellis, Jean-Richard Saint-Martin, Robert Carlson, Ran Frenkel, Sharon Shacham, Mansoor Raza Mirza, Michael Kauffman, Andrew B. Lassman; Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; Columbia University Medical Center and Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Karyopharm Therapeutics, Inc., Newton, MA; Karyopharm Europe GMBH, Munich, Germany

Introduction :
Les malades (pts) avec GBM récurrent ont peu d'options de traitement et un pronostic pauvre.
Le Selinexor est un inhibiteur oral de XPO1 qui sert de médiateur dans l’exportation nucléaire qui résulte en rétention de protéines antiparasitaires  de la tumeur multiples (TSPs) y compris p53, pRB, CDKN2A, p21 et FOXO. IC50 moyen de selinexor dans les cultures de neurosphères dérivées des patients était de 133 NM. Dans un modèle murin orthotopique de xénogreffes, le selinexor a démontré, in vivo, une inhibition marquée de la croissance tumorale qui a prolongé la survie des animaux.
Méthodes :
Cet essai de phase II (NCT01986348) est multicentrique avec 2 bras pour patients avec GBM récurrent après la radio-chimiothérapie de temozolomide concourant et temozolomide adjuvant. Les patients du bras 1 ont reçu 3 doses (50 mg/m2) de selinexor avant chirurgie, et ont repris selinexor après chirurgie. Les patients du bras 2 ont reçu selinexor seul (50 mg/m2 BIW) jusqu'à progression de la maladie.
Résultats :
(Le 22 janvier 2015) 7 pts (6/1 M/F, âge médian de 57 ans, 1–2 régimes de traitement antérieurs) ont été traité sur le bras 1 et 15 pts (11/4, M/F, âge médian de 62 ans, 1–3 régimes de traitement antérieurs) ont été traités sur le bras 2. La concentration dans le plasma de PK était de 999 NM (311-2071 NM) et la concentration moyenne dans la tumeur était de 136 NM (40-291 NM) chez 6 pts. Des toxicités de niveau 1/2 AE (bras 2 B) thrombocytopénie incluse (27%/27%), anorexie (13%/33%), fatigue (7%/40%), et hyponatrémie (47%/0%). Un niveau 3 AE a été rapporté chez 2 pts (fatigue) et aucun Niveau 4 AEs n’a été rapportés. L'investigateur rapporte de meilleures réponses chez 12 pts évaluables (bras 2) : 2 réponses partielles (17%), 4 maladies stables (33%) et 6 maladies progressives (50%). Analyse de XPO1 et l’expression de TSP dans le tissu de la tumeur est en cours.
Conclusions :
Selinexor oral à 50 mg/m2 BIW accomplit des concentrations dans le tissu tumoral du GBM qui dépasse l'IC50 des modèles précliniques. Les toxicités principales sont la fatigue et l’anorexie.
Des réponses partielles et la maladie stable ont été observées. Information du procès clinique: NCT01986348

NCT01986348

Asco 2015
2045-
Néant

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2046 * Olatz Etxaniz, Espagne. Statut IDH 1 /2 des gliomes de bas grade (LGG): Corrélation avec les résultats des critères Pignatti et profils moléculaire dans une analyse rétrospective d'une cohorte de patients d'un seul centre en Espagne.. Original
Auteurs :  
Olatz Etxaniz, Cristina Carrato, Itziar de Aguirre, Cristina Queralt, Ana Munoz, Jose Luis Ramirez, Rafael Rosell, Salvador Villà, Rocio Diaz, Anna Estival, Pilar Teixidor, Alberto Indacochea, Sara Ahlal, Laia Vilà Martinez, Carmen Balana; Medical Oncology Department, Institut Catala d'Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Laboratory of Molecular Biology, Badalona, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Molecular Biology. HU Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Cancer Biology and Precision Medicine Program, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Medical Oncology Department. Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Hospital Universitari Germays Trias I Pujol, Badalona, Barcelona, Spain; Institut Català d'Oncologia Badalona- HU Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Institut Catala Oncologia. Hospital Germans Trias I Pujol, Badalona/Barcelona, Spain

Introduction :
La thérapie courante des gliomes de bas grade LGG est basée sur l’état clinique, les images radiologiques et l’histologique (Pignatti classification pronostique). Dans les dernières années le profil génomique des LGG a été étudié avec l'exposition d’un nouvel outil pour guider la thérapie.
Méthodes :
L'analyse IDH a été exécutée sur les gènes IDH1 et IDH2 sur une série de
58 LGGs diagnostiqués de 1991 à 2012 et a correspondu avec l’histologie, la classification Pignatti, le profil moléculaire (expression du p53, suppression LOH 1p19q et la méthylation du promoteur MGMT.
Résultats :
56,9% des pts étaient des hommes avec une moyenne d’âge de 45 ans. La distribution histologique était de
39,7%, 22,4% et 37,9% pour astrocytome (A), oligodendrogliome (OD) et oligoastrocytome (OA), respectivement. La résection chirurgicale était totale chez 41,4%, partielle chez 19% et seulement biopsie chez 39,7% des cas. Les patients ont été classés par les critères Pignatti. Une thérapie postchirurgie a été administrée chez 41,4% des pts. Des mutations IDH ont été trouvées chez 61,9% (26/42), codélétion 1p19q chez 46,3% (25/54), surexpression de p53 chez 17,3% (9/52) et méthylation MGMT chez 40,4% (19/47) des cas. Le TTP Médian était de 61,6 mois (25,3-97,9) et l'OS médian était de 109,7 mois (73,0 – 146,5). Dans l’analyse multifactorielle, la codélétion 1p19q et la mutation IDH  ont été associées avec un meilleur TTP. L'OS médian a correspondu avec la classification Pignatti et la mutation IDH. Une tendance à une meilleur OS a été observée avec la codélétion 1p19q et la méthylation MGMT. Dans l’analyse multifactorielle, la mutation IDH était le seul facteur pronostique indépendant après l’ajustement pour l’histologie, le profil moléculaire et les critères Pignatti quant à l’OS et le temps à progression TTP.
Conclusions :
Nos conclusions ont confirmé
la valeur indépendante pronostique favorable de la mutation IDH dans les LGG sur les autres critères.

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2047 Enrico Franceschi, Italie. Temps à réponse (TTR) et rétrécissement de la tumeur tôt (ETS) chez les malades avec glioblastome récurrent traités avec bevacizumab : une analyse d'exploration du futur essai de phase II randomisé AVAREG randomisé (ML25739). Original
Auteurs :  Enrico Franceschi, Gaetano Finocchiaro, Vittorina Zagonel, Michele Reni, Alessandra Fabi, Claudia Caserta, Matteo Clavarezza, Evaristo Maiello, Giacomo Carteni, Giovanni Rosti, Raffaele Agati, Alicia Tosoni, Alexandro Paccapelo, Emanuela Proietti, Alba Ariela Brandes; Bellaria Hospital, Bologna, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; Department of Clinical and Experimental Oncology, Medical Oncology 1, Veneto Institute of Oncology-IRCCS, Padua, Italy; Department of Oncology, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy; Division of Medical Oncology, “Regina Elena” National Cancer Institute, Rome, Italy; Medical Oncology, Terni, Italy; SC Oncologia Medica, E.O. Ospedali Galliera, Genova, Italy; UO Oncologia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy; A.O.R.N. A. Cardarelli di Napoli, Napoli, Italy; Medical Oncology Unit, Cà Foncello Hospital, Treviso, Italy; Neuroradiology Department, IRCCS of Neurological Sciences,Bellaria Hospital, Bologna, Italy; Bellaria Maggiore Hospital, Bologna, Italy; Department of Medical Oncology, Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science, Bologna, Italy; Roche S.p.A, Monza, Italy; Department of Medical Oncology, Azienda USL, Bologna, Italy

Introduction :
Le traitement du glioblastome récurrent (GBM) reste une question ouverte, et le rôle du bevacizumab (BEV) est discuté largement depuis que quelques études ont comparé cet agent avec les traitements standard.
Méthodes :
Un essai multicentrique de phase II, randomisé (2:1), (EudraCT: 2011-001363-46) avec BEV 10 mg/kg/iv toutes les 2 semaines ou fotemustine (FTM) 75 mg/m2/ iv les jours 1-8-15 suivi après un intervalle de 35 jours, par fotemustine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a été mené. Le point fondamental était la survie totale à 6 mois (OS 6). Les diminutions précoces (early shrinkage) ont été analysées à partir de données centralisées. Les T1 avec rehaussement de contraste  et les T2/FLAIR ont été évaluées comme prophètes pour la valeur de l'OS avec l’analyse ROC et l'épreuve AUC. Les meilleures valeurs d'arrêt ont été trouvées avec la maximisation de l'Index de Youden. Les groupes ont été analysés avec Kaplan-Meier et ont été comparés par le modèle multifactoriel Cox des risques proportionnels.
Résultats :
91 malades avec GBM récurrent ont été inscrits dans 10 centres Italiens entre 11/2011 et 9/2012. L'âge médian était de 57 ans (gamme: 28-78 ans). 59 malades dans le bras BEV et 32 malades dans le bras FTM. L'OS 6 était de 62,1% (48,4-74,5%) et 73,3% (54,1-87,7%), l'OS 9 mois était de 37,9% (25,5–51,6) et 46,7% (28.3–65.7) dans le bras BEV et le bras FTM, respectivement. L'OS médian était de 7,3 mois (5,8-9,2) dans le bras BEV et 8,7 mois (6,3-15,4) dans le bras FTM. Le taux de la réponse était de 29% (18-42) et 9% (2-25) pour les malades traités avec BEV et FTM, respectivement. Le temps à réponse (time to response) TTR  et ETS (early shrinkage) > 15% dans les IRMs T1 contraste rehaussé à la première estimation de la maladie pouvait prédire l'OS chez les malades traités avec BEV mais pas avec FTM. Les malades avec  ETS ≥ 15% avaient une survie totale OS plus longue que ceux avec un ETS <15% (8,4 contre 5,2 mois).
Conclusions :
BEV et FTM sont deux médicaments actifs dans le GBM récurrent. Le temps à réponse, TTR, et le taux de diminution précoce de la tumeur, ETS, peuvent être des prophètes utiles pour le résultat des malades avec GBM récurrent traités avec BEV.
Information du procès clinique:  NCT01474239

Pour bien comprendre les courbes de survie dans les essais cliniques, Cox, Kaplan Meier, OS, PFS, TTR, ETS
http://www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/courbes%20de%20survie.htm

Asco 2015
2048 Nehaw Sarmey, E-U. Le rôle de la radiothérapie de sauvetage dans le glioblastome récurrent après échec du bevacizumab.. Original
Auteurs : Nehaw Sarmey, Samuel T. Chao, Erin Sennett Murphy, Jennifer S. Yu, David M. Peereboom, Glen Stevens, John H. Suh, Manmeet Singh Ahluwalia; Cleveland Clinic, Cleveland Heights, OH; The Cleveland Clinic, University Hts, OH; Cleveland Clinic Fndtn, University Hts, OH; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Fndtn Desk, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH

Introduction :

Le Bevacizumab est FDA-Approuvé pour les malades avec glioblastome récurrent (GBM). En dépit du traitement de bevacizumab la plupart des malades progressent, et les options thérapeutiques sont alors limitées pour eux. Nous avons évalué le rôle d’une radiothérapie (RT) après l’échec du bevacizumab dans le GBM récurrent.
Méthodes :
Avec approbation IRB, la base de données de la Clinique de Cleveland a été utilisée pour identifier tous les malades GBM récurrent qui ont reçu le traitement du sauvetage après échec du bevacizumab initial. Les malades ont été stratifiés selon qu’ils avaient reçu ou pas RT. L'analyse Kaplan-Meier et Log-rank ont été utilisées pour comparer la survie totale (OS) et la survie sans progression (PFS) au moment de l’échec du bevacizumab initial. Le modèle Cox multifactoriel a été utilisé pour répartir la corrélation entre les malades et les caractéristiques du traitement et la survie totale OS.
Résultats :
108 malades GBM récurrent identifiés après échec du bevacizumab initial.
17 malades ont alors reçu un régime avec RT et 91 malades ont reçu un régime non-RT. Sur les 17 malades qui ont subi RT, 5 RT seul et 12 RT en combinaison avec autre chimiothérapie ou thérapie ciblée (11 RT reçus avec bevacizumab). 6 malades ont subi une radio-chirurgie, et 11 malades une RT fractionnée, 20 à 60 Gy (4 malades ont reçu RT fractionnée standard de 2 Gy, 6 malades ont reçu RT hypo-fractionné > 2 Gy, et pour 1 malade, RT inconnue). AUD temps d'échec du bevacizumab initial, les groupes RT et non-RT étaient semblables dans l’âge, le KPS, et ampleur de la résection. L’OS médian et la PFS pour la cohorte entière étaient de 6,0 mois (5,2, 6,6) et 2,6 mois ( 2,3, 3,1) respectivement. Le groupe qui a reçu RT subséquent avait une augmentation statistiquement plus importante pour OS (8,8 contre 5,4 mois) et PFS (4,1 contre 2,3 mois) comparé au groupe qui n'a pas reçu RT. Dans le modèle multifactoriel, seulement RT après l'échec du bevacizumab fût prophétique de l’OS.
Conclusions :
Dans cette petite cohorte,
le sauvetage RT après échec du bevacizumab dans le GBM récurrent a été associé avec une survie améliorée. Un futur essai est nécessaire pour confirmer cette découverte.

Asco 2015
2049 Vidhya Karivedu, E-U. Index d'estimation pronostique des métastases au cerveau de cancer colorectal. Original
Auteurs : Vidhya Karivedu, Vyshak Alva Venur, Iullia Kim, Samuel T. Chao, John H. Suh, Davendra Sohal, Alok A. Khorana, Xuefei Jia, Manmeet Singh Ahluwalia; Fairview Hospital Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Fairview Hospital, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Fairview Hospital Cleveland Clinic Hospital, Cleveland, OH; The Cleveland Clinic, University Hts, OH; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Taussig Cancer Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH

Background: Brain metastasis (BM) is a rare but serious neurologic complication of colorectal cancer (CRC). The Disease Specific Graded Prognostic Assessment (DS-GPA) which is based solely on Karnofsky performance scale (KPS) is a commonly used prognostic index in patients with BM. We evaluated DS-GPA and other potential prognostic factors for overall survival (OS) in CRCBM at our institution. Methods: With IRB approval, the Cleveland Clinic Brain Tumor and Neuro-Oncology Center’s database was used to identify CRCBM patients treated between 2002 and 2014. OS from the diagnosis of CRC BM was the primary endpoint. Cox proportional hazards models with stepwise variable selection were used to identify independent prognostic factors. Results: Ninety four patients with median age of 60 years (range; 32-87), were included for analysis. KPS was 90-100 in 35 patients (38%), 70-80 in 35 (39%) and <70 in 20 (23%) patients. Single BM was noted in 53 (56%), 2-3 BM in 25 (27%) and >3 BM in 16 (17%) patients. Eighty nine patients (95%) were symptomatic at diagnosis. Forty nine(52%) patients had supratentorial BM, 25(25%) had infratentorial BM and 20 (21%) had both supra-and infratentorial BM at diagnosis. Initial therapy included whole brain radiation (WBRT) in 31 (33%), stereotactic radiosurgery (SRS) in 22(23%), WBRT + SRS in 11(12%), surgery (S) in 2 (2%), S+SRS in 6 (6%), S+WBRT in 14(15%), S+SRS+WBRT in 1(1%), while 2 patients received only chemotherapy and 5 underwent observation. Median OS from diagnosis of BM was 5.5 months (95% C.I. 3.5-7.5). In multivariate analysis KPS and number of BM were independent predictors of OS. Combining these factors a revised GPA with three groups was defined: unfavorable (total points ≤3), intermediate (4-5), and favorable (≥6 points) with median OS of 2.8, 6.1 and 14.7 months, respectively. Conclusions: A revised DS-GPA for CRCBM based on KPS (performance status) and number of BM is proposed.

Factors No. of points Hazard ratio P valve
Number of BM 1.27(1.02-1.59) 0.032
1 3
2 2
3 1
>3 0
Colon cancer specific GPA (KPS) 0.78(0.63-1.59) 0.015
100 4
90 3
80 2
70 1
<70 0
Revised GPA No. Points Median OS (mo)
Unfavorable ≤3 2.8
Intermediate 4-5 6.1
Favorable ≥6 14.7

 Asco 2015
2050 Manmeet Singh Ahluwalia, E-U. Essai de phase II de dovitinib sur le glioblastome récurrent. Original
Auteurs : Manmeet Singh Ahluwalia, Nikolaos Papadantonakis, Vyshak Alva Venur, Cathy Schilero, David M. Peereboom, Glen Stevens, Steven Rosenfeld, Michael A. Vogelbaum, Paul Elson, Andrew B. Nixon, Keith McCrae; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Fairview Hospital, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Fndtn Desk, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Brain Tumor I, Cleveland, OH; Duke University Medical Center, Durham, NC

Introduction :

Le glioblastome (GBM) est une tumeur vasculaire et le bevacizumab (un anticorps monoclonal anti VEGF) est approuvé par la FDA à la récidive. Les mécanismes de résistance à la thérapie anti VEGF inclut un haut niveau de FGF qui signale et augmente la couverture du pericyte par PDGF.
Dovitinibis est un médicament oral, un inhibiteur tyrosine kinase de FGFR 1-3, PDGFR ß, et VEGFR 1-3.
Méthodes :
C'était un essai de phase  II pour adultes avec GBM, stratifié selon la thérapie anti angiogénique antérieure (naïf-bras A, réfractaire-bras B). Le point fondamental du bras A (PE) était la PFS6 en 2 étapes avec accroissement pour tester l'hypothèse PFS6 de 36% contre 55%. Dans le bras B, le point fondamental PE était le temps à progression (TTP) en une étape pour tester l'hypothèse d’un TTP médian qui pouvait être augmenté de 1,5 à 3 mois. Les erreurs de type I et II était de 10% et 20%, respectivement dans les deux bras. Les vésicules extracellulaires (EV) ont été mesurées au départ de l’essai et  à la fin du cycle 1 (jour 28), et à la progression (PD) pour évaluer la réponse à la thérapie.
Résultats :
19 malades ont été inscrits dans le bras A et 14 dans le bras accroissement B. Le bras A a été arrêté après la première étape dû à la futilité. 64% (21/33) des malades étaient des hommes, âge médian de 57 ans (gamme 26-68), et KPS médian de 80 (gamme 60-90). Dans le bras A, PFS6 était de 5% (1/19), PFS médian de 1,8 mois (1,3-2,8) et l'OS médian de 7,9 mois (3,6-11,7). Dans bras B, TTP médian était de 1,8 mois (1,0-1,8), PFS médian de 1,8 mois (0,7-1,8) et l'OS médian de 3,0 mois (0,8-4,7). Dans bras A, les malades avec progression PD avaient considérablement des niveaux plus hauts de CD14+ EV (médian 83289 contre 27500) et CD142+ EV (médian 38855 contre 4675) comparé à la maladie stable à la fin du cycle 1. 5 malades  (15%) ont eu des niveaux 4 de toxicités et 22 (67%) des niveaux 3, lipides/lipase  élevés (42%), fatigue (21%), événements thromboemboliques (18%), hypertension (9%), et lymphopénie (9%). Autres toxicités vue de niveau 4 l’appendicite/coliques (n = 1), douleur orale et proteinurie (n = 1), et délire (n = 1).
Conclusions :
Dovitinib n'est pas actif dans le GBM récurrent, sans se soucier des thérapies antérieures anti angiogeniques. Dans bras A, le pré-traitement élevé qui nivelle les CD14+ et CD142+ EV a été associé avec la progression PD, en suggérant leur rôle potentiel comme prophète de réponse pauvre à Dovitinib. Information du procès clinique:  NCT01753713

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