19/05/2015
GFME
FIN
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ASCO 2015 dossiers 71-75/75 et résumé des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2071 Kerrie Leanne McDonald, E-U. Identification des malades avec glioblastome qui peuvent bénéficier des thérapies inhibitrices de PARP. Original

Auteurs : Kerrie Leanne McDonald, Mustafa Khasraw, David M. Ashley; University of NSW, Kensington, Australia; Andrew Love Cancer Center and Daekin University, Geelong, Australia; Andrew Love Cancer Centre, Geelong, Australia

Introduction :
Le développement de médicaments efficaces pour le traitement du glioblastome (GBM) représente un besoin majeur.
Veliparib (ABT-888, Abbvie) inhibe PARP1 et PARP2 (poly[ADP ribose] polymérase). L'application clinique prospère de veliparib et autres inhibiteurs de PARP (PARPi) sera aidée par l'identification de biomarqueurs prophétiques.
Méthodes :
L’efficacité du veliparib en combinaison avec la radiothérapie (RT) a été testée sur des lignées cellulaires malade-dérivées de GBM primaire récurrent (PDCLs). Pour identifier des biomarqueurs potentiels de PARPi nous avons exécuté le séquençage entier du génome (WGS) sur des sensibilisateurs potentiels de  PDCLs résistantes et mesuré l'expression de l’ADN de 96 candidats ADN pour les gènes de réparation en utilisant le profil  RT2 par analyse PCR.
Résultats :
La sensibilité différentielle à veliparib et RT a été observée parmi le panel des PDCLs. 3/16 PDCLs a montré une hypersensibilité à veliparib/RT. Les 3 PDCLs sensibles au traitement comportaient un grand nombre de modifications structurelles (SV) événements (> 200). Les événements SV moyens identifiés dans les PDCLs résistants étaient <50. Nous avons détecté des mutations dans les gènes impliqués dans la réparation  (MMR) : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Nous avons aussi détecté des mutations dans d’autres gènes impliqués seulement dans l’entretien de l'ADN tel que XRCC4, FANCA, FANCD2, ATR, RPA1, REV3L et PARP1 dans les PDCLs sensibles.
Conclusions :
Les mutations dans les ADN entretien peuvent être une méthode pour sélectionner des malades pour des thérapies qui impliquent la combinaison d'agents préjudiciables à l’ADN tels que la radiothérapie, et les inhibiteurs PARP. En outre
, la signature associée avec un GBM génométicalement instable peut être une méthode pour identifier des répondeurs potentiels à une thérapie inhibitrice de PARP.

Asco 2015
2072 Xuling Lin, E-U. Future validation des cellules tumorales circulantes (CTC) dans le fluide cérébrospinal (CSF) pour diagnostiquer les métastase leptoméningiales (LM) de tumeurs épithéliales. Original
Auteurs : Xuling Lin, Martin Fleisher, Antonio Marcilio Padula Omuro, Larisa Shagabayeva, Elena Pentsova; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; CUNY Hunter College, New York, NY

Background: The diagnosis of LM remains challenging, as standard diagnostic tools such as CSF cytology and MRI have low sensitivity. We previously showed that detection of CSF CTC by rare cell capture technology (RCCT) may be a more sensitive technique to detect LM from epithelial tumors at early stages. To validate those findings, we evaluated the performance of CSF CTC analysis in a new cohort of patients with a suspicion of LM. Methods: In this IRB-approved prospective study, patients with epithelial tumors who had clinical symptoms suspicious for LM were enrolled. All patients underwent MRI and CSF analysis through conventional cytology and enumeration of CSF CTC in that same sample.CSF CTCs were enumerated through an FDA-approved, EpCAM-based enrichment, utilizing RCCT immunomagnetic platforms and antibody covered ferroparticles (Janssen Diagnostics, Raritan, NJ). For the present analysis, samples were considered positive for CSF CTCs when there was at least one CSF CTC detected in a 3 mL sample ( ≥ 0.33 CSF CTC/mL). Diagnostic performance of CSF CTC was evaluated; the gold standard was either positive CSF cytology or unequivocal findings on MRI. Results: 62 patients were enrolled (27 breast, 20 lung, 7 GU, 3 GI, 2 renal and 3 other carcinomas). Among these patients, 21 (34%) had LM based on CSF cytology (n = 8), MRI findings (n = 4) or both (n = 9). CSF CTCs were positive in 27/62 samples (median 19.3 CSF CTC/mL, range 0.3 to 66.7), achieving a sensitivity of 95%, compared to 81% for CSF cytology alone and 62% for MRI alone. There were 7 false positive CSF CTCs, all of which with one or fewer CSF CTCs/mL; specificity was 83%. The one false negative sample also had negative CSF cytology but LM was seen on MRI. Conclusions: Detection of CSF CTCs by RCCT is a highly sensitive (95%) method to establish the diagnosis of LM, with superior diagnostic performance as compared to CSF cytology or MRI. However, results showing one or fewer CSF CTCs/mL are of uncertain significance and may correspond to false positive results. Larger studies with longer followup and ROC analysis are needed to investigate alternative CTC enumeration cut-offs to improve specificity.

Asco 2015
2073 Jacob Joseph Mandel, E-U.
Statut des mutations IDH1 et résultats cliniques pour glioblastome récurrent . Original
Auteurs :
Jacob Joseph Mandel, David Cachia, Diane D Liu, Kenneth D. Aldape, Greg Fuller, John Frederick De Groot; Baylor College of Medicine, Houston, TX; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Introduction :
La mutation IDH1 dans le glioblastome (GBM) a un meilleur pronostic que la forme sauvage d’IDH1 ( wildtype). Les essais cliniques pour GNM récurrent ne stratifient pas actuellement  les malades (pts) sur le statut IDH. On ne sait pas actuellement si les pts avec mutation IDH1 et GBM dans les essasi cliniques peuvent avoir une plus longue survie sans progression à 6 mois  (PFS6) ou un meilleur taux de réponse radiographique (RR).
Méthodes :
Une révision rétrospective des malades avec GBM traités à MD Anderson entre 2006 et 2012 a identifié 330 pts inscrits dans des essais cliniques. 93/330 pts (28%) avait PFS6 ou un RR complet ou partiel selon les critères RANO. 49/93(53%) des pts avec PFS6 ou un RR complet ou partiel ont été trouvés pour avoir du tissu de tumeur disponible pour le test IDH1. Une cohorte égale de pts sur les mêmes  essais cliniques GBM récurrent avec tissu pour test IDH1 mais aucun PFS6 ou RR n’ont été identifiés sur la base d’un essai  clinique spécifique, âge et KPS. 49 pts ont été identifiés pour comparaison sur un total de 98 malades.
Résultats :
Le statut IDH1 a été obtenu chez 92/98 pats (94%) pts dont 17/92 (18%) avait une mutation IDH1. Les GBMs récurrents en étaient au 1er-4ème retour avec 62% au 1er, 26% au 2e, 8% au 3e et 4% à la 4ème récurrence. Le temps médian du GBM entre le diagnostic et l’essai clinique était de 8,4 mois pour IDH1 wildtype et GBM contre 10,9 mois pour IDH1 muté et GBM. PFS6 a été atteint chez 26/49 (53%) pts desquels pour 2 pts le statut IDH était inconnu. 5/24 (21%) pts avec PFS6 avaient des mutations IDH1 comparées à 5/24 (21%) pts de leur cohorte égalée sans PFS6. RR a été trouvé en 46/49 (94%) pts desquels pour 4 pts le statut IDH était inconnu. La mutation IDH1 était présente en 7/42 (17%)  pts avec RR comparé à 10/42 (24%) pts de leur cohorte égalée sans RR. Pour tous les malades, PFS médian sur un essai de GBM récurrent  était de 3,68 mois pour GBM IDH1 wildtype contre 3,52 mois pour GBM avec mutation IDH1. L'OS Médian sur essai clinique était de  8,64 mo pour GBM avec IDH1 wildtype contre 9,59 mois pour GBM avec mutation  IDH1.
Conclusions :
La mutation IDH1  ne paraît pas être prophétique de PFS6 ou RR dans les essais cliniques pour  GBM récurrent. Cependant, un examen supplémentaire dans de futures grandes  études randomisées est nécessaire.

Asco 2015
2074 Nadia Faiq, E-U. Analyse des altérations de BRAF et profil moléculaire dans les glioblastomes et astrocytomes Original

Auteurs :
Nadia Faiq, Juliann Chmielecki, Michael Goldberg, Phil Stephens, Razelle Kurzrock, Santosh Kesari, David Eric Piccioni; UC San Diego Moores Cancer Center, San Diego, CA; Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA; FMI, Cambridge, MA; UC San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, CA; UC San Diego, La Jolla, CA

Introduction :

Bien que caractérisé dans l’astrocytome pilocytique et la xanthroastrocytome pléomorphique, la prédominance de modifications BRAF dans le glioblastome (GBM) et l'astrocytome n'est pas bien établi. La caractérisation de mutations BRAF dans le glioblastome et l’astrocytome peut identifier un sous-groupe de malades avec une sensibilité aux inhibiteurs BRAF.
Méthodes :
L’ADN a été extrait de 95 gliomes diffus de grades  II-IV à notre centre sur un ensemble indépendant de 714 gliomes, et soumis à une capture hybride pour 315 ou 265 gènes cancer-apparentés, plus sélection de régions introniques choisies. Le séquençage a été réalisé à une profondeur de couverture moyenne de> 500x  et analysé pour la présence de substitutions basses, insertions/délétions, modifications du nombre de copies, et nouveaux arrangements.
Résultats :
7 /95 gliomes (7,4%) ont montré des modifications BRAF hébergées. 6/95 (6,3%) ont été identifiés avec une mutation V600E (3 GBM + 1 gliosarcome) ou une mutation D594G (2 GBM). Un gliome avec un nouvel arrangement BRAF a été identifié comme un astrocytome de bas grade. Il n'y avait pas de modifications dans les oligodendrogliomes. Les profils moléculaires dans toutes les 6 tumeurs avec BRAF ont des mutations semblables, le type sauvage pour IDH1/2 et la perte CDKN2A/B. Inversement, le nouvel arrangement BRAF était IDH1 muté et CDKN2A/B intact. Pour confirmer la fréquence des modifications BRAF, une base de données indépendante de 714 gliomes a été analysée. 34/714 (4.8%) des tumeurs avaient des modifications BRAF, y compris 24 mutations BRAF. De celles ci, 96% (n = 23) avaient IDH1/2 de type sauvage et 83% (n = 21)  la perte CDKN2A/B. Inversement, de nouveaux arrangements BRAF et des amplifications (n = 10) n'ayez pas ce profil. 40% ont hébergé des mutations IDH1/2 et seulement 40% ont affiché la perte CDKN2A/B. Dans nos malades, 5/6 avec mutations  BRAF sont vivants. La survie totale médiane est 28,8 mois (10,7-40,6). Un patient avec GBM récurrent et mutation V600E a été traité avec le BRAF inhibiteur vemurafenib avec une PFS> 12 mois.
Conclusions :
Des modifications BRAF se produisent dans le GBM et l’astrocytome. Les mutations BRAF  sont associées avec un profil moléculaire spécifique, IDH1/2 de type sauvage et la perte CDKN2A/B. Ce profil identifie un sous-groupe moléculaire de gliomes qui peuvent avoir une survie améliorée sur une thérapie avec des inhibiteurs de BRAF.

Asco 2015
2075 Markus Bredel, E-U, Allemagne. Impact d'effets inverses de bevacizumab sur les résultats de la survie des malades avec glioblastome récurrent. Original
Auteurs :
Markus Bredel, Roberto Ferrarese, Nanda K. Thudi, Vinesh K.T. Puliyappadamba, Eva Bug, Hoa Trummell, Joshua Anderson, Christopher Douglas Willey, Eddy Shih-Hsin Yang, William Beck, James A. Bonner, Maria Carro; University of Alabama at Birmingham School of Medcn, Birmingham, AL; University of Freiburg, Freiburg, Germany; Department of Radiation Oncology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center, Birmingham, AL; University of Illinois at Chicago, Chicago, IL; University of Alabama at Birmingham, Comprehensive Cancer Center, Department of Radiation Oncology, Birmingham, AL

Background: Tissue-specific splicing involves evolutionarily conserved, alternative exons many of which have functional features that influence cell signalling. The membrane-binding tumor suppressor ANXA7 belongs to a family of proteins involved in endosomal organization and function. ANXA7 contains an alternative cassette exon that shows high prevalence in neurons, but its functional consequence is not well understood. PTBP1 is a ribonucleoprotein that is normally repressed during neuronal development. Methods: We used integrated molecular genetic and cell biology analyses, animal modeling, and clinical patient profiles to characterize the role of splicing of ANXA7 during glioblastomagenesis. We examined the cellular and kinomic effects of a new class of PTBP1 modulators and their effects on ANXA7 splicing. Results: Lineage-specific splicing of the cassette exon in ANXA7 diminished endosomal targeting of the EGFR oncoprotein and enhanced glioblastoma (GBM) progression. ANXA7 splicing was mediated by PTBP1, which was highly expressed in GBMs due to loss of brain-enriched microRNA miR-124 and to PTBP1 amplification. The alternative ANXA7 splicing trait was present in precursor cells, suggesting that GBM cells inherit the trait from a potential tumor-initiating ancestor. PTBP1 overexpression portended a poor clinical outcome in patients with GBM. Targeting PTBP1 with an FDA-approved compound, identified by a cell-based high-throughput assay that reports on the splicing activity of PTB, reduced PTBP1 levels and reversed ANXA7 splicing and ensuing EGFR activation. It revealed a significant inhibitory effect on GBM cell viability that was enhanced by the addition of radiation. Drug derivatives exerted even more potent effects on cell proliferation alone and when combined with radiation. Conclusions: PTBP1 mediates lineage-specific splicing of ANXA7 and eliminates its tumor suppressor function, thereby promoting GBM progression. Pharmacologic targeting of PTPB1 reverses the splicing event and exhibits anti-proliferative effects that are augmented by concurrent radiation, offering a potential new avenue for future therapeutic modulation in glioblastoma.

Résumé des 75 présentations de l'ASCO 2015

00-Un essai donne un avantage de survie de 3 mois avec Novocure
01-*** Aucune différence TMZ ou PCV ou RT pour astrocytome ou oligodendrogliome anaplasique
4-Dasatiniv n’apporte rien à BEV
06-** gliomes de bas grade à haut risque, avantage de PFS avec RT sur le temozolomise si IDH muté sans codélétion 1p/19q
9-Rindopepinut efficace si EGFRvIII
10- Immunothérapie par médiation de gènes cytotoxiques (GMCI) efficace si exérèse totale
11- Vaccination avec les protéines du choc thermique, résultats mitigés
12 Vorinostat n’apporte rien à BEV
13-Dasatinib n’apporte rien à RT/TMZ
14- Galunisertib n’apporte rien
15-Onartuzumab, oui si MGMT non méthylé et HGF
16-ABT-414 oui si EGFR amplifié
17-* MGMT pronostique la survie si méthylation supérieure à 30%
22-Bas grades, TMZ mêmes résultats que RT
25-Le tivozanib semblable à BEV inefficace
28-**Le test qIHC APNG plus fiable que MGMT pour la réponse eu TMZ
30-**Les glioblastomes ont des profils différents selon là où ils sont placés
31- Le Trans sodium crocetinate (TSC) radio-sensibilisateur possible
37-On arrive à trouver la mutation IDH1 avec une Pet Scan 18FET
38-** Un modèle génétique japonais pronostique en 3 groupes pour les bas grades
40-60 jours entre le diagnostic et RT mêmes résultats, ne pas dépasser 60.
43-Peu de différences génétiques entre la tumeur au départ et à la récidive
47-* La valeur pronostique de la mutation IDH seule l’emporte sur les autres critères
50-Dovitinib inactif
51-Pseudo progression psPD fréquentes chez bas grades avec RT
5- Veliparib combiné avec TMZ sensibilisateur fort sur les tumeurs MGMT hyperméthylé
57-NGS nouveaux séquençages utiles
64-* Gliome du tronc, meilleurs résultats avec RT seule
66- ***Le regadenoson accroit la concentration de Temodal dans la tumeur
69- **La thioridazine, un antipsychotique sensibilise fortement le glioblastome au TMZ
73-La mutation IDH1 n’est pas prophétique de survie ou réponse pour glioblastome récurrent
74-Des glioblastome mutés BRAF, un traitement spécial possible

FIN DES EXPOSES

Liste des présentations étoilées par GFME

01-*** Aucune différence TMZ ou PCV ou RT pour astrocytome ou oligodendrogliome anaplasique
06-** gliomes de bas grade à haut risque, avantage de PFS avec RT sur le temozolomise si IDH muté sans codélétion 1p/19q
17-* MGMT pronostique la survie si méthylation supérieure à 30%
28-** Le test qIHC APNG plus fiable que MGMT pour la réponse eu TMZ
30-** Les glioblastomes ont des profils différents selon là où ils sont placés
31-* Le Trans sodium crocetinate (TSC) radio-sensibilisateur possible
38-** Un modèle génétique japonais pronostique en 3 groupes pour les bas grades
47-* La valeur pronostique de la mutation IDH seule l’emporte sur les autres critères
64-* Gliome du tronc, meilleurs résultats avec RT seule
66-*** Le regadenoson accroit la concentration de Temodal dans la tumeur
69- ** La thioridazine, un antipsychotique sensibilise fortement le glioblastome au TMZ

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