23/09/2017
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L'anatomopathologie, le nom de la tumeur et son grade (I-IV)de malignité


Marqueurs tumoraux

Cliché d'un glioblastome par marqueur GFAP

Le rapport de l'Anapath
Anapath, raccourci pour Anatomie Pathologique L'anatomie pathologiste est une discipline médicale qui permet la recherche des anomalies des cellules (densité, volume des noyaux, du cytoplasme) et des tissus d’un organisme, appelés tumeurs pour effectuer un diagnostic de la maladie. Les médecins qui pratiquent cet examen portent le nom d’anatomopathologistes et plus familièrement par leur diminutif : "anapath". Leur examen s’appuie sur des examens macroscopiques et microscopiques, des mises en cultures, des hybridations in situ par PCR sur coupes ou cellules isolées. Cela nécessite une collaboration étroite entre l’anatomo-pathologiste, le biologiste, l’imageur et le
clinicien. Il faut un oeil exercé et des risques d'erreurs existent.
Il existe 4 grades selon la classification OMS, les grades A et B ne sont plus utilisés.
L'anapath va donner la nature et le grade probable de la tumeur.
Grade I, tumeur bénigne
Grade II, bas grade, faible niveau de malignité
Grade III, tumeur maligne, anaplasique, vascularisée
Grade IV, tumeur de haut grade de malignité.

La tumeur de cerveau est gliale ou neuronale, son origine est une cellule de cerveau ou importée depuis un autre cancer, ce sont les métastases. Les principales tumeurs de cerveaux sont des gliomes et portent sur les astrocytomes, les oligodendrogliomes ou les deux. Exemple : oligodendrogliome anaplasique de grade III. Les tumeurs peuvent être unifocales, bi ou multifocales ou encore diffuses. Les tumeurs de cerveau pédiatriques sont souvent situées dans ou autour du cervelet.


Les marqueurs:
Il en existe plusieurs
Marquage de l’activité proliférative par l’anticorps MIB-1 dirigé contre la protéine Ki67.
Mise en évidence de la prolifération vasculaire par marquage de la protéine CD34
Identification des cellules astrocytaires par marquage de la protéine GFAP.

La génétique à l'appui de l'Anapath
Des mutations biomoléculaires et génétiques pourraient appeler les généticiens à suppléer les anatomopathologistes dans les prochaines années. La connaissance des mécanismes d’action des nouveaux traitements ciblés (PDGF, PTEN, VEGF, EGF...) et l’identification des patients qui pourraient en profiter suggèrent que la prise en charge oncologique pourrait beaucoup changer d’ici peu.  Von Hoff et al. ont publié les résultats d’un essai clinique original visant à étudier la place d’une adaptation du traitement anti-cancéreux sur la base du profil moléculaire MP de la tumeur indépendamment de l’anatomopathologie. Les biopsies tumorales fraîches de 86 patients atteints de cancers métastatiques prétraités par au moins 2 lignes de traitements standards ont été analysés par la méthode FISH (11 protéines) ou microarray (51 ARNm) pour adapter la thérapie. Le traitement était prescrit sur la seule base du profil moléculaire de la tumeur sans tenir compte du type anatomopathologique. L’objectif principal était de comparer la survie sans progression (PFS) observée avec le traitement proposé par l’étude génétique contre celle observée avec le dernier traitement reçu, en cherchant à mettre en évidence un gain de PFS de 30%.  Une cible moléculaire a été détectée chez 98% des patients et un traitement a pu être initié chez 78%. Quelques exemples
-Cholangiocarcinome avec mutation/surexpression de EGFR et TOP1 : irinotecan + cetuximab
-cancer de l'ovaire avec mutation/surexpression HER2, ER : lapatinib + tamoxifen
-cancer du colon avec PDGFR, c-kit : irinotecan + sorafenib
-cancer du colon/rectum avec MGMT et VEGF-A : temozolomide, capécitabine et bévacizumab. 
2 patientes n’ont pas reçu le traitement proposé par le profil moléculaire MP en raison du choix de traitement différent demandé par les oncologues ou l’assurance. En termes de résultats, 27% des patients ont eu un rapport de PFS ≥ 1,3 qui était l’objectif principal.
Chez aucun des patients, le traitement qui aurait été proposé par le clinicien ne correspondait au traitement suggéré par le profil moléculaire MP. Le gain était surtout observé chez les patientes avec cancer du sein (44%), colon-rectum (36%) et cancer de l’ovaire (20%). Une patiente a expérimenté une réponse complète et 5 patientes ont eu une réponse partielle. 
Les auteurs concluent qu’il doit être possible d’adapter le traitement selon le profil moléculaire MP et que cette stratégie pourrait permettre d’augmenter le PFS. Les limites de cette étude reconnues par les auteurs et rappelées par Doroshow dans l’éditorial sont une absence de randomisation, dles patients sélectionnés (30 patients qui avaient signé le consentement ont été perdus de vue pour progression lésionnelle ou détérioration symptomatique, le choix limité des traitements utilisés, l’absence de prise en compte de mutations reconnues telles que KRAS ou BRAF, la variabilité dans les techniques de biopsie. Des critiques aussi dans la détermination de la survie sans progression ou un choix discuté des techniques de recherche du profil moléculaire MP au regard des données de la littérature. 
Quoi qu’il en soit, cette étude ouvre une ère nouvelle, originale visant à individualiser encore un peu plus les traitements anti-cancéreux.

Qu'est-ce que l'anatomo-pathologie ?
L'anatomo-pathologie est une spécialité médicale dont le but est d'étudier les lésions cellulaires et tissulaires à l'origine des maladies. Dans le cas précis des tumeurs cérébrales, les prélèvements analysés intéressent le cerveau et sont obtenus à la suite d'interventions neurochirurgicales, d'où le terme de « neuropathologie » employé pour désigner cette sous-spécialité.

Comment se fait le diagnostic de la tumeur ?
En pratique, les prélèvements nous parviennent directement du bloc opératoire de neurochirurgie, au décours de l'intervention. Il peut s'agir d'un échantillon provenant d'une biopsie qui a été faite à visée diagnostique ou de la pièce opératoire quand il s'agit d'une résection de la tumeur cérébrale. Le médecin anatomopathologiste effectue dans un premier temps une analyse visuelle minutieuse du prélèvement. Il préparera ensuite le tissu prélevé dans une solution appelée « fixateur », préalable nécessaire pour l'examen au microscope. L'opération nécessite au minimum deux à trois jours avant que l'analyse microscopique soit possible. Le délai pour le diagnostic est de 12 jours, mais il peut parfois être rallongé dans des cas difficiles qui nécessitent d'être précisés par des techniques complémentaires dites «immunohistochimiques » (anticorps spécifiques utilisés comme marqueurs). Le médecin anatomopathologiste dicte alors un compte-rendu dans lequel sont décrites avec précision les caractéristiques tissulaires de la tumeur. Il donne pour conclure le nom de la tumeur en cause et détermine son grade de malignité en appliquant les critères définis par la classification
internationale des tumeurs cérébrales de l'OMS. C'est ce diagnostic histologique qui servira aux médecins pour définir le traitement. 


Avez-vous un contact avec le patient ?
Pas de façon directe. Cependant, avant l'intervention chirurgicale, nous rencontrons régulièrement les neurochirurgiens pour discuter avec eux des dossiers médicaux de patients porteurs d'une tumeur cérébrale. Il arrive dans certaines circonstances que les neurochirurgiens nous demandent, au cours de l'intervention, de nous prononcer sur un prélèvement afin de leur permettre, en fonction du type de tumeur suspectée sur cet examen préliminaire (appelé « extemporané »), de compléter ou non l'intervention chirurgicale. Nous participons aussi à la réunion hebdomadaire de concertation pluridisciplinaire (staff) à laquelle assistent tous les neurologues, neurochirurgiens, neuroradiologues, radiothérapeutes et neuropathologistes. C'est là que sont discutées les décisions thérapeutiques concernant les patients porteurs de tumeur cérébrale et les conclusions anatomopathologiques dans cette discussion sont déterminantes.

De quelle manière participez-vous à la recherche sur les tumeurs cérébrales ?
Le rôle du neuropathologiste dans la recherche sur les tumeurs cérébrales est central. Dès l'intervention effectuée, je sélectionne une partie de la tumeur qui sera congelée et conservée pour les recherches ultérieures. Ainsi, nous constituons une collection d'échantillons appelée « tumorothèque » qui est extrêmement précieuse et sert de base à toutes nos recherches. Par exemple, quand un nouveau gène impliqué dans le développement des cancers est découvert, nous l'étudions plus spécifiquement dans les tumeurs cérébrales et je confronte les résultats aux données neuropathologiques et cliniques afin de voir s'il a une valeur diagnostique, pronostique et s'il peut éventuellement constituer une cible intéressante pour les futurs traitements. Par ailleurs, en recherche clinique, j'interviens également en tant qu'expert dans les essais thérapeutiques. En effet, les résultats de ces essais nécessitent pour être correctement interprétés que tous les diagnostics établis par les neuropathologistes des différents hôpitaux ayant participé à l'étude soient confirmés de manière centralisée par un unique expert. Cette relecture assure une homogénéité du diagnostic, indispensable pour la validation des protocoles.
Référence : Interview du Dr Karima Mokhtari, anatomopathologiste depuis 1994 dans le laboratoire de neuropathologie Raymond Escourolle de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, anatomopathologiste référent du réseau POLA et fait partie des experts dont les compétences dans le domaine des tumeurs cérébrales sont régulièrement sollicitées par l'organisation européenne de recherche sur les traitements du cancer (EORTC).


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