23/09/2017
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Les cibles des traitements contre le glioblastome




Les facteurs de croissance, la cible des traitements



Les cibles des traitements selon les anomalies génétiques

p53
Le gène p53, gène suppresseur de tumeur est situé sur le bras court du chromosome 17 en position 17p13.1 Le gène a été très conservé pendant l'évolution. La protéine p53 est une phosphoprotéine de 393 acides aminés de poids moléculaire 53 kDa. On la trouve en très petite quantité dans les cellules normales, mais en grande abondance dans les cellules tumorales. La protéine bloque le cycle cellulaire entre la phase G 1 et la phase S, et entraine la mort cellulaire par apoptose.
Médicaments : RITA bloque l’interaction p53-HDM-2, et réactive les fonctions transactivatrices de p53 et induit l’apoptose. In vivo, RITA possède un effet antitumoral sur les tumeurs greffées à la souris. RITA restitue les fonctions de p53 dans les cellules tumorales. Clairement, RITA constitue une nouvelle arme thérapeutique potentielle à développer.

EGFR
Le récepteur du facteur de croissance endothélial est une protéine. La difficulté vient de ce que l'on confond le gène et la protéine. On a pris l'habitude de précéder le gène de c pour cellule et v pour virus. Nous avons donc le gène qui code pour la protéine c-erbB1 code pour HERB1 ou HER1-neu, c-erbB2 code pour HERB2 ou HER2-neu, c-erb3 code pour HERB3 et c-erbB4 qui code pour HERB4. Ces gènes sont situés sur le chromosome 7p. Sa surexpression dans les cancers du sein, du poumon est corrélée à un mauvais pronostic.
Médicaments : Herceptin ou Iressa ou encore Tarceva qui empêchent la synthèse de ces récepteurs. Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, HKI272

VEGF
Facteur de croissance vasculaire, domaine extracellulaire.
Médicaments : Avastin (Bevacizumab), VEGF-Trap

VEGFR
Récepteur du facteur de croissance vasculaire (domaine intracellulaire), responsable de l'angiogenèse.
Médicaments : Vatalanib (PTK787), Sorafenib, Sunitinib, Cediranib (AZD 2171, Recentin), AEE788.

PDGFR

Récepteur du facteur de croissance plaquettaire souvent surexprimé dans les glioblastomes secondaires.
Médicaments : Glivec (Imatinib), MLN 518

mTOR

mTOR est l'abréviation de mammalian Target of Rapamycin, en français cible de la rapamycine chez les mammifères. C'est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinase qui régule la prolifération, la croissance, la mobilité, la survie cellulaire, la synthèse protéique et la transcription.
Médicaments : Temsirolimus (CCI779), Rad001, Sirolimus, AP23573

PTEN
PTEN pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée.
Médicaments : PI-103, PX-866, BEZ235

P16
Gène suppresseur de tumeur souvent muté ou absent dans les tumeurs. Il est situé sur le chromosome 9p21. Le gène p16/MTS1 inhibe le complexe cycline D-CD4 kinase. P16 bloque le cycle cellulaire en G1.  

MDM2
L'oncoprotéine Mdm2 inhibe l'activité de p53, non seulement en masquant son domaine de transactivation, mais aussi en stimulant la dégradation du suppresseur de tumeur grâce à son activité E3-ubiquitine ligase. Mdm2 est également une des cibles transcriptionnelles de p53, ce qui crée l'opportunité d'un rétro-contrôle négatif de l'activité de p53. Mdm2 pourraient jouer un rôle important au cours de la migration et la différenciation des cellules de la crête neurale.
Médicaments : L’activité de Mdm2 est inhibée par le puissant anti-oncogène p14 Arf. Cette inhibition empêche le transfert d'ubiquitine sur P53

CDK4

CKK4, cyclin dependent kinase 4, est une protéine Sérine Kinase qui régule la division cellulaire de G1 à S et de G2 à M. Des mutations de ce gène sont retrouvées dans un grand nombre de tumeurs. Le gène est localisé sur le bras long du chromosome 12 en 12q14.  

BRAF

BRAF est une protéine qui joue un rôle central dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Cette protéine est mutée dans le mélanome, le cancer du colon, du sein, et des poumons. Toutes les tumeurs ayant une mutation BRAF et certaines ayant une mutation RAS sont sensibles aux médicaments qui inhibent MEK. Des essais cliniques sont actuellement en cours.
Médicaments : Les FTI, inhibiteurs de farnesyl transferase, Ras, Raf, Mek, Erk, Tififarnib (Zarnestra-R11577), Lonafarnib, Sorafenib qui bloque le passage Raf vers Mek. Les médicaments qui inhibent Mek inhibent sélectivement la croissance de tumeurs cancéreuses qui ont une mutation du gène BRAF. Un de ces médicaments, PD0325901 (développé par le laboratoire Pfizer), est maintenant testé chez des patients porteurs d'un mélanome, d'un cancer du colon, du sein, et des poumons et prochainement le glioblastome.

HRAS

HRAS est un gène situé sur le bras court du chromosome 11, 11p15, qui encode une protéine responsable de la régulation du cycle cellulaire. HRAS a été observé pour être un proto-oncogène. Lorsqu'il est muté, ce proto-oncogène a le potentiel de rendre les cellules normales, cancéreuses. HRAS est muté dans 33% des cancers. La mutation est fréquente sur les Rhabdomyosarcomes.
Médicaments : Les FTI, inhibiteurs de farnesyl transferase, Ras, Raf, Mek, Erk, Tififarnib (Zarnestra-R11577), Lonafarnib, Sorafenib qui bloque le passage Raf vers Mek.

KLF6
KLF6 (Krupel-like factor 6) est un gène suppresseur de tumeur ou antioncogène qui est inactivé dans de nombreux cancers. KLF6 régule le cycle cellulaire en modulant l’activité des CDKIA (p21) indépendamment de p53 et inhibe la croissance et la prolifération cellulaire. Une perte d’hétérozygotie a été retrouvée dans les cancers de la prostate et les astrocytomes anaplasiques.

KRAS

KRAS est un gène oncogène situé sur le bras court du chromosome 12, 12p12, Ce gène code pour une protéine
p21ras de la famille des GTPase. Une mutation de Kras est observée dans 50% des cancers colorectaux.
Médicaments : Les traitements anti-EGFR, Cetuximab et Panitumumab ont montré leur efficacité dans le traitement des cancers colorectaux. Une étude sur 30 patients a montré que les mutations du gène KRAS, codant pour la protéine Ras impliquée dans la voie de signalisation Ras / MAP kinase, étaient un facteur prédictif de la réponse au Cetuximab.

TP53
La tumeur protéine TP53 est codée par le gène suppresseur de tumeur p53 situé sur le bras court du chromosome 17, 17p13.1. TP53 est la gardienne du génome qui intervient pour en assurer la stabilité. Le nom de p53 lui vient de sa masse moléculaire 53 kDa. p53 peut activer la réparation de l'ADN ou lancer l'apoptose des cellules défectueuses.

PI3K
PI3K/Akt, phosphatidyl-inositol-3 phosphate kinase est une enzyme clé, un intermédiaire important de la signalisation. Activée par PDGF ou IL, elle active la protéine kinase B ou PBK/Akt et  mTOR se traduisant par une croissance cellulaire. PBK/Akt est un relai en cas de blocage du récepteur du facteur de croissance EGFR et le blocage conjoint de PBK/Akt et d’EGFR est une cible thérapeutique.
Médicaments : Plusieurs inhibiteurs de  PI3K sont en expérimentation, PX-866, PI-103, XL765, XL147, SF1126, et BEZ235,  BEZ235 (Novartis) qui bloquent à la fois PI3K et mTOR.

mTor
mTor est une enzyme qui intervient dans la voie cellulaire de PI3K vers Akt. mTor participe à la croissance cellulaire et à la prolifération.

Médicaments : La rapamycine, un médicament antifongique, est un excellent inhibiteur de mTor. Parmi les nouveaux traitements en essai avec un nom se terminant par mus, les inhibiteurs  de la kinase mTOR (cible de rapamycin), une enzyme activée par PI3K/Akt. Ce blocus mène à l'arrestation de la division cellulaire en G1. L’inconvénient à long terme du blocage de mTOR est le risque de mycoses buccales et digestives et d’infections. Parmi ceux-ci, Sirolimus (Rapamune ou Rapamycine),Everolimus,Temsirolimus, Deforolimus

MGMTMGMT ou AGAT, la résistance aux alkylants
Plusieurs essais cliniques indépendants ont montré une corrélation forte entre le statut de méthylation du promoteur du gène  06-méthylguanine-méthyltransférase (MGMT)  et la  réponse au Temodal.   MGMT  répare les dommages à l’ADN des  agents alkylants qui fixent O6 sur la guanine pour bloquer la division cellulaire. La réparation de l'ADN par la protéine O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase (AGAT) se fait par le retrait de ce radical. Sur ces lésions d'ADN à l'emplacement O6 de la guanine on a utilisé O6-benzylguanine qui par déplacement du benzyle, inactive la résistance de O6-Alkylguanine (AGAT) et fixe le CH3 déposé par le Temodal. Mais O6-benzylguanine n’a pas été à la hauteur des espoirs sur les gliomes malins. Les patients avec un statut MGMT+ (33%) sont les meilleurs répondeurs au Temodal avant les MGMT+/- (33%) et les MGMT- (33%). Mais le statut MGMT est difficile à appréhender.O6-Benzylguanine (O6-BG)



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