22/09/2020
GFME, connaissances coronavirus
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Le coronavirus et les tumeurs de cerveau

Immunothérapie
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Il y a des virus gentils qui nous soignent immunothérapie + virus oncolytique
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Un nouveau coronavirus muté moins dangereux mais plus contagieux nous a envahi en février
D'après une série d'études il se présenterait aujourd'hui sous une forme mutée D614G plus contagieuse mais moins mortelle (4745 hospitalisés et 379 en réanimation le 21/08/2020. Au début de la pandémie, le virus faisait beaucoup de morts et finissait sa vie enterré ou brulé dans un four crématoire avec le malade. Au bout d'un certain temps, il a compris que dans le corps humain, il y a un petit paradis, le cerveau, dans lequel ses ennemis habituels, les lymphocytes sont absents car trop gros pour traverser les vaiseaux sanguins du cerveau trop reserrés pour mieux nous protéger contre les agents pathogènes. Notre cerveau est rempli de virus, surtout l'herpes 67 % de la population infectées par le HSV-1 et13 % de la population infectées par le HSV-2. Notre petit coronavirus qui n'est pas aussi idiot que cela, a compris vite qu'il fallait mieux laisser vivre le malade et cohabiter dans le cerveau du malade avec les autres virus au lieu de finir sa vie enterré ou brûlé trop vite. Cette nouvelle variante de coronavirus avec la mutation D614G serait la plus nombreuse aujourd'hui 78%. Ce qui est encourageant c'est que cette variante est plus contagieuse et on le constate chaque jour avec 5000 nouveaux cas en moyenne en France, mais paradoxalement moins mortelle. Cette mutation découverte en février au début est donc aujourd'hui largement majoritaire. C'est une bonne chose d'avoir un virus plus infectieux mais moins meurtrier, il y a eu 800.000 morts dans le Monde dont 174.000 pour les Etats-Unis, 112.000 au Brésil, 41.000 au Royaume Uni, 30.000 en France. L'OMS espère en finir avec la pandémie de Covid-19 en moins de 2 ans.

Un nombre croissant de souches de coronavirus SARS-CoV-2 avec un changement d'acide aminé de la protéine spike (spicule).
80% des coronavirus circulant en France et dans le Monde ont désormais présentes à la surface de l’enveloppe du SARS-CoV-2 la mutation génétique D614G. Cette structure a tendance à se regrouper avec ses semblables pour former au niveau de l’enveloppe virale un ensemble composé de trois protéines S ou trimères. Ce sont ces trimères, ancrés à la surface de l’enveloppe des coronavirus qui leur donnent cet aspect caractéristique en forme de couronne en microscopie électronique. Ce changement d’acide aminé est la conséquence d’une mutation dans la région du génome qui code pour la protéine S. Cette mutation a été trouvée fin janvier 2020 en Chine et en Allemagne et le 20 février en Italie.


Particules virales (en rouge) de coronavirus SARS-CoV-2 à la surface de cellules infectées
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Coronavirus, les vaccins peut-être à la fin 2020

1-Le vaccin de Moderna Therapeutics, une société américaine qui depuis 10 ans développe la technologie des ARNm (l'ancien nom de la société était ModeRNA)pour déclencher des processus naturels du corps pour induire la production de protéines à l'intérieur même des cellules humaines entrera dans la dernière phase de son essai clinique le 27 juillet, la moitié des patients recevra le vaccin et l'autre moitié le placebo.

2-Le vaccin d'Oxford et d'Astra-Zenaca avec les macaques.
Il s'appelle ChAdOx1 nCoV-19 et a déja été testé chez plus de 1000 patients. Il est prévu en septembre contre le Covid-19 au Royaume-Uni
qui vient d’obtenir des résultats encourageants sur des macaques. Les chercheurs qui travaillent dessus estiment que s’ils arrivent à démontrer son efficacité, il pourrait être prêt pour septembre. Même si son nom est difficile à prononcer. Le ChAdOx1 nCoV-19, est actuellement développé par les équipes de l'université d'Oxford, s'est hissé, ces derniers jours, aux premières loges des vaccins actuellement en développement les plus prometteurs. Plusieurs signes encourageants semblent indiquer que les chercheurs britanniques "ont une longueur d'avance sur la plupart des autres laboratoires", assure ainsi le New York Times. Cette merveilleuse nouvelle est venue du Montana, aux États-Unis. Six macaques rhésus, ayant reçu une dose du vaccin britannique il y a un mois, n'ont pas contracté le Covid-19 après y avoir été exposés, a rapporté le New York Times. D'autres spécimens, non vaccinés, étaient, quant à eux, tombés malades. "Les macaques rhésus sont ce qui se rapproche le plus de l'homme pour ce genre de tests", a affirmé au New York Times Vincent Munster, le scientifique qui a mené cette expérience. Le vaccin que développent les chercheurs d'Oxford est basé sur un adénovirus modifié qui affecte habituellement les chimpanzés. Il permet selon l'université de "générer une forte réponse immunitaire avec une seule dose et il ne s'agit pas d'un virus qui se réplique", si bien qu'il "ne peut pas causer d'infection continue chez l'individu vacciné".

3-Des informations rassurantes sur un vaccin de l'institut Pasteur avec Sanofi
L'institut Pasteur annonce le 11 mars 2020 qu'il réalise en ce moment un vaccin sur des souris et après 1 mois 1 mois 1/2 il analyseront les anticorps produits dans le sang des souris pour détecter leur présence. Si la présence d'anticorps est constatée, il les injecteront dans les souris pour voir si la maladie évolue favorablement. Un vaccin serait alors testé chez l'homme et produit industriellement.

4-Le vaccin Poutine, 2 ans d'immunité
La Russie de Poutine annonce avoir mis au point un vaccin contre le Covid-19. Poutine annonce le 11 août, avoir développé le premier vaccin contre le Covid-19, baptisé Spoutnik, la Russie de Poutine entend se positionner en tête de cette compétition planétaire aux enjeux financiers considérables. Mais gare aux effets d’annonce et aux espoirs déçus.

5-Combien de vaccins en préparation au 12 août dans le monde ? Les plus avancés, Oxford, Sanofi et Moderna
Dans son dernier point daté du 31juillet, l’0MS a recensé 26 candidats vaccins dans le monde évalués dans des essais cliniques sur l’homme contre 11 à la mi-juin. La plupart des essais en sont encore au stade de la phase 1 qui vise avant tout à évaluer la sécurité du produit ou à la phase 2 qui explore la question de l’efficacité. Seuls 5 ont au stade le plus avancé 3 ou l’efficacité-est mesurée sur des milliers de volontaires. Le ministère de la Santé russe affirme que son vaccin permet de former une immunité longue, l’estimant à 2 ans.
Le problème est que ces données ne reposent que sur des affirmations et n’ont pas été publiées.
Cette déclaration est jugée prématurée puisqu’on ne sait pas encore si ce vaccin va protéger contre le Covid-19, ni quelle sera la durée de I‘immunité.
Partout dans le monde, les procédures ont été accélérées de façon inédite. C’est particulièrement vrai en Chine, pays qui voudrait être le premier pays à disposer d’un vaccin. Des levées de fond internationales ont été lancées par les Etats et de grosses fondations. Cela permettra aux entreprises de lancer la fabrication industrielle de leur vaccin et en même temps qu’elles travaillent à son élaboration.
Après l’annonce russe, I'0MS a averti que l’homologation d’un vaccin exigeait des procédures rigoureuses, comprenant l’examen et l’évaluation de toutes les: données de sécurité et d'efficacité requises recueillies lors d’essais cliniques. Les plus optimistes pensent fin 2020 et les plus pessimistes pensent qu’il n’y aura pas de vaccin du tout.

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocites dans le cerveau, ils sont trop gros pour traverser la barrière hémato-encéphalique dont les mailles sont trop serrées. De ce fait le cerveau est un sanctuaire pour de nombreux virus qui y vivent en toute tranquillité. Le système immunitaire est assuré par la microglie sur un processus assez semblable. Lorsque la barrière hémato-encéphalique est dégradée, de mauvaise qualité, celle des néo vaisseaux créés par la tumeur, les lymphocytes peuvent pénétrer dans la tumeur. 35% des malades expriment PD-L1 des lymphocvytes CD3.


Des virus modifiés à l'assaut des tumeurs de cerveau
S'il y a des virus méchants, il y a aussi des virus oncolitiques gentils qui sont modifiés pour ne pas devenir pathogène et se multiplier. Des essais sont en cours et les résutats sont encourageants.

Port du masque obligatoire et les poser correctement

Les masques chirurgicaux ou masque 3 plis sont actuellement ce qui se fait de mieux. Il faut bien les mettre, face claire contre la peau et face colorée, bleue à l'extérieur. Plus c'est coloré bleu, meilleur c'est. Pour les poser, face blanche sur le visage, trouver la petite pièce en acier pour pincer le nez. On commence toujours par passer les élastiques derrière les oreilles, pas besoin de les croiser, cela est inutile. Elargir ensuite vers le menton. Dernière étape élever la barrette acier le plus haut possible et enfin poser les lunettes si vous en avez qui doivent chevaucher le masque d'1 centimètre au niveau du nez. Ensuite à chaque respiration vous devez voir le mouvement entre les 3 plis, au milieu et sur les côtés. On doit entendre un léger bruit du masque qui aspire et refoule l'air. Si pas de bruit ou pas de mouvement entre les plis, jetez-le car il ne vaut rien. Si le masque est peu coloré en bleu, si pas de bruit ou de mouvement du masque jetez le aussi.

La transmission pendant dans les 15 derniers jours de la grossesse à l'enfant vient d'être confirmé sur le Coronavirus SARS-CoV-2
Les infections périnatales des futures mamans pendant la grossesse ont pu contribuer aux tumeurs de cerveau d'adulte
14/08/2006

Une équipe britannique et hollandaise a analysé les données d'une base de tumeurs de cerveau d'adultes diagnostiqués chez des patients de la province du Brabant Septentrional aux sud des Pays Bas entre 1983 et 2001.
Ils ont trouvé des faisceaux de convergences des gliomes, chez la moitié environ de toutes les tumeurs de cerveau, à différents intervalles de temps dans différents endroits géographiques. Ces espaces temps où l'on retrouve le plus de gliomes semble indiquer un modèle typique de maladie provoqué par des infections, ajoutant aux arguments théoriques que des virus sont une cause contributive potentielle aux tumeurs de cerveau. Les maladies provoquées par des facteurs environnementaux plus constants, tels que la pollution, produisent des faisceaux de cas dans un endroit sur une période beaucoup plus longue de temps.

Avec le chicungugna on a appris que les virus passaient du placenta de la mère au cerveau de l'enfant dans les 15 jours précédents la naissance ou les 15 jours qui suivaient

GFME n° 23 du 3 avril 2002
Les enfants nés en hiver développeraient d'avantage de tumeurs cérébrales que les autres, en cause, la transmission d'un virus à l'enfant dans les 15 derniers jours de la gestation.
Des infections pourraient être impliquées dans la survenue des tumeurs cérébrales de l'enfant, suggèrent les résultats préliminaires d'une étude britannique parue dans la dernière édition du British Journal of Cancer (BJC). Les chercheurs de l'université de Manchester (nord-ouest de l'Angleterre) ont remarqué que les enfants nés en hiver ont un risque plus élevé pour certains types de cancer du cerveau que ceux nés au printemps ou en été, suggérant qu'une infection pourrait être responsable de cette maladie rare. L'étude porte sur 1045 cas enregistrés de 1954 à 1998 dans le nord-ouest de l'Angleterre. Le cancer du cerveau rare chez l'enfant affecte chaque année environ 290 enfants au Royaume Uni et provoque une centaine de décès. «Nos résultats indiquent que des facteurs environnementaux sont impliqués dans la survenue de tumeurs cérébrales de l'enfant», commente le professeur Jillian Birch qui a dirigé ce travail. La responsabilité d'un ou plusieurs types d'infections constitue l'explication la plus probable, selon lui. Son équipe a découvert que le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués certaines années parmi des enfants vivant à proximité ne pouvait être attribué au hasard. Selon les chercheurs, ces «mini-épidémies», observées sur une période limitée et très localisées géographiquement, plaident en faveur d'une origine infectieuse. C'est particulièrement clair pour deux variétés de tumeurs cérébrales, l'astrocytome et l'épendymome, dont le risque varie avec les saisons et apparaît le plus élevé chez les enfants nés à la fin de l'automne ou en hiver, expliquent-ils. Les chercheurs soupçonnaient un rôle des infections dans le développement des tumeurs du cerveau de l'enfant, mais ne disposaient jusqu'à présent d'aucun argument en faveur de cette théorie. «Ces résultats préliminaires ne permettent pas de conclure et nous avons besoin de plus de preuves pour les étayer. Mais si l'infection joue un rôle, cela pourrait déboucher sur de nouvelles idées pour la prévention et le traitement de cette maladie», selon Paul Nurse, co-directeur général du Cancer Research UK dont le BJC est l'émanation.

Le mode d'introduction du virus dans notre organisme, la parade, le masque chirurgical pour le plus grand nombre.
Il y a plusieurs mode d'introduction d'un virus dans notre organisme et dans notre cerveau à vie.
Pour le coronavirus, virus intelligent, ce sont les voies d'accès au cerveau qu'il privilégie, là où il sera en paix.
-Parmi les voies d'accès au cerveau, les orifices faciaux, le nez avec 2 narines, la bouche, les yeuxl, les oreilles
Pour filtrer le nez et la bouche, le masque FFP2 ou chirurgical. Il y a des masques complets avec lunettes comme ce modèle vendu par amazone : Greenstar 10247 Lunettes/masque de sécurité en Polycarbonate. En ce moment en chine, tout le monde porte des lunettes, même de soleil.
-On peut aussi doubler des filtres à café pour s'y habituer car ce n'est pas très facile.
-Il y a le moustique qui vous pique et vous contamine (chikungunya).
-Il y a la nourriture contaminée comme à Yuhan, des animaux sauvages avalés, des animaux vendus de façon lamentable stressantes.
-Il y a la contamination par les voies sexuelles, comme le SIDA
-Il y a aussi le contact comme l'herpes.
Les patients immunodéprimés sont les premières victimes car leurs lymphocytes sont trop paresseux et dominés par le virus avant qu'il n'atteigne le cerveau, son asile et qui y restera toute notre vie.

Les personnes nées en hiver, la période de circulation habituelle des virus dont la grippe sont plus susceptibles de déveloper une tumeur de cerveau
Des infectione virales ont pu contribuer aux tumeurs de l'adulte : actualité 173
Les tumeurs cérébrales seraient dues à des infections périnatales : actualité 152
Les tumeurs de cerveau peuvent avoir comme origine les cellules souches neurales : actualité 131
Les enfants nés en automne ont plus de tumeurs cérébrales, une exposition aux pesticides, la cause possible : actualité 111
La saison de naissance et le risque de tumeurs de cerveau chez les adultes. 
Branche d'épidémiologie du rayonnement, Division d'épidémiologie du Cancer et la génétique, de l'institut national du Cancer, de NIH, du département de santé et des services humains, 6120 Blvd. exécutifs, Bethesda, MD 20892-7238, Etats-Unis brennera@mail.nih.gov 
Des études récentes ont démontré un excès de naissances en hiver chez les enfants avec des tumeurs de cerveau et chez les adultes ayant diverses maladies neurologiques ou psychiatriques par rapport à la population générale.
Objectif :
Pour étudier une association possible entre le mois de naissance et le risque de tumeurs de cerveau chez les adultes on a utilisé un grand nombre de statistiques d'hôpital.
Méthode :
799 patients ont été regroupés par catégorie de tumeur, 489 patients avec gliome, 197 avec Méningiome diagnostiqués dans les hôpitaux de Boston, Maryland, Phoenix, Arizona, et Pittsburgh.
Résultats : Il existe bien un lien entre le mois de naissance et le risque de gliome ou méningiome chez les adultes, les fréquence de patients sur les 12 mois fait apparaître dans les 2 cas un pic en janvier-février et un creux en juillet-août Le lien entre le mois la naissance et le risque de gliome a différé de manière significative avec la dominance manuelle, le pic chez les sujets gauchers et ambidextres se trouve en automne.
Conclusion : 
Ces résultats suggèrent l'importance des expositions pré ou postnatales dans le développement des tumeurs de cerveau chez les adultes. 

On va essayer des antiviraux déjà sur le marché
Développé à l’origine pour traiter le virus d’Ebola, le remdésivir semble être le traitement le plus prometteur pour lutter contre le nouveau coronavirus, selon les autorités chinoises. Sa production a été accélérée par un laboratoire américain.Ce médicament est produit par le labo pharmaceutique Gilead Sciences. Et les résultats de ses premiers tests, effectués en vue d’un traitement pour le coronavirus, sont attendus pour le 27 avril.
Cependant, des médecins ont déjà prescrit le remdésivir aux patients dans un état grave aux États-Unis, en Chine et en Italie. En effet, il a fait ses preuves contre le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (SRMO), des coronavirus.
Pour l’instant, le traitement préconisé par les autorités sanitaires chinoises en cas d’infection au coronavirus comprend la prise de deux comprimés de lopinavir/ritonavir et l'inhalation d'une dose d'alpha-interféron nébulisé deux fois par jour.

L'essai du Professeur marseillais Didier Raout 68 ans, chef de service à l'Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille, antibiotique + antipaludéen dans la tourmente.
Il y a un lien entre le coronavirus et la tuberculose, ils entrainent tous les 2 des dommages aux poumons. La tuberculose autre maladie pulmonaire ayant été vaincue par les antibiotiques, on tente en ce moment un anti-paludéen bien connu, la Nivaquine ou Plaquenil avec un antibiotique l'Azithromycine. Des premiers résultats basés sur la charge virale à partir de prélèvements dans le nez et la bouche sont encourageant mais on ne connait pas l'effet sur la maladie d'un patient contaminé.

Le Professeur Didier Raout obtient les meilleurs résultats sur la maladie COVID-19 à Marseille avec sa biothérapie antipaludéen et antibiotique, beaucoup d'incertitudes.
On peut encore peut-être améliorer les choses avec un réducteur de l'hypertension car beaucoup de malades sont des hypertendus. Le LOSARTAN ou HYDROCHLOROTHIAZIDE est un médicament chloré comme l'hydroxychloroquine qui appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L’angiotensine II est une substance produite dans l’organisme qui se lie aux récepteurs de la paroi des vaisseaux sanguins entraînant leur contraction. Cela induit une augmentation de la pression artérielle. Le losartan empêche la liaison de l’angiotensine II à ces récepteurs entraînant la dilatation des vaisseaux sanguins et une diminution de la pression artérielle. Le losartan ralentit la dégradation de la fonction rénale chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2.

Chloroquine (Nivaquine) et hydroxichloroquine (Plaquenil de Sanofi) des effets secondaires différents
La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont deux médicaments très voisins mais ils ont des effets secondaires surtout cardiaques très différents. La chloroquine Nivaquine a des effets secondaires cardiaques très toxiques pour l'organisme, c'est la raison pour laquelle le grand laboratoire Sanofi a repris et modifié la molécule en hydroxychloroquine avec le Plaquenil. Il ne faut pas se tromper et prendre l'hydroxy Plaquenil de Sanofi.

Un vaccin demande du temps
Il s'agit d'un virus à ARN, dont le génome comprend une dizaine de gènes. Les protéines de surface (S) qui couronnent l'enveloppe des particules virales sont celles qui permettent au virus de s'accrocher aux cellules pour les infecter. Pour créer un vaccin, il faut reproduire ces protéines S seules, mais non pathogènes. Une fois injectées, ces protéines seront identifiées par le système immunitaire comme un corps étranger contre lequel il faut développer des anticorps spécifiques. De sorte que si une infection réelle survient, l'immunité disposera déjà de ces anticorps adaptés, capables d'éliminer les virions dès qu'ils entrent en contact avec l'organisme.

Covid-19 et BCG favorable
Il sembleraient que les gens vaccinés avec le BCG contre la tuberculose ou ayant eu une primo-infection soient mieux protégés au Covid-19 que ceux n'ayant ni reçu le BCG ni subi une primo-infection. Ce mécanisme est complexe et imparfaitement connu. Deux types de mécanisme sont évoqués :
-
Le BCG pourrait induire une réponse immunitaire lymphocytaire hétérologue avec une activation de lymphocytes CD4 et CD8 se traduisant par une augmentation de production d'interféron gamma. Le BCG pourrait également activer des lymphocytes CD4 et CD8 mémoires et moduler les réponses Th1 et Th17 aux infections non mycobactériennes. Ce mécanisme a été démontré chez la souris vis-à-vis de la protection contre le virus de la vaccine.  Chez l'homme, cette modulation des réponses Th1 et Th17 induite par le BCG pourrait persister au moins un an après la vaccination [16]. Ce type de mécanisme pourrait  également expliquer l'effet du BCG sur les verrues génitales causées par des papillomavirus.
- Le mécanisme privilégié est celui de
l'induction d'une mémoire de l'immunité innée. On a longtemps pensé que seuls les lymphocytes B et T étaient capables d'acquérir une mémoire immunitaire. Il existe maintenant des données montrant que le programme fonctionnel des cellules impliquées dans l'immunité innée peut être modifié après certaines infections ou vaccinations. 

Traitements antihypertenseurs, un bénéfice sur le cofid-19
Le Figaro se penche sur « les pistes pour enrayer la mécanique biologique du virus », relevant que « les étapes de la réplication du Sars-CoV-2 sont autant de cibles pour les médicaments testés. Reste à franchir un pas de géant : passer de l’éprouvette à l’homme… ».
Damien Mascret évoque notamment les antihypertenseurs, rappelant que « dès le début de l’épidémie, l’hypertension est signalée comme un facteur de risque dans l’infection au coronavirus SARS-CoV-2 ».
« L’hypertension, et son traitement. Rapidement, en effet,
le doute se porte plus précisément sur deux familles d’anti-hypertenseurs qui altéreraient l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), les IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et les ARA (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) », précise le journaliste.
Il continue : « Quel rapport entre le coronavirus et l’hypertension ? ». Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie à l’université de Lausanne (Suisse), « qui vient de co-signer un article sur les liens entre le Covid et le système rénine-angiotensine dans la revue en ligne Frontiers in cardiovascular medicine », répond que «
 le SARS-CoV-2 ne se mêle pas d’HTA directement mais la molécule sur laquelle il se fixe est impliquée dans la régulation de la tension ».
Damien Mascret s’interroge : « Ces traitements anti-hypertenseurs pourraient-ils alors faire courir des risques à ceux qui les prennent ? ».
Le Dr Florian Zores, cardiologue à Strasbourg, co-auteur, souligne que « ce sont des traitements de base dans l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle, donc il n’est pas étonnant de les retrouver chez des patients hospitalisés pour Covid-19 ».
Le journaliste note par ailleurs que « deux autres études observationnelles chinoises récentes sont plutôt rassurantes. La première analyse une série de 1178 malades du Covid-19 dont près d’un tiers avec hypertension ayant été hospitalisés à l’hôpital central de Wuhan entre le 15 janvier et le 15 mars (Jama Cardiology, 23 avril).
Elle ne montre pas de risque accru d’aggravation de la maladie et de décès pour les patients traités par IEC ou ARA ».
« La seconde porte sur 1128 malades du Covid-19 hypertendus admis dans neuf hôpitaux de la province du Hubei, foyer de la pandémie (Circulation Research, 17 avril). Cette fois
les auteurs calculent même une réduction d’au moins 58% de la mortalité toute cause chez les malades qui prenaient par ailleurs des IEC ou des ARA », observe Damien Mascret.
Le Dr Zores remarque qu’« on ne peut pas conclure car dans les études rétrospectives, on ne sait pas s’il s’agissait des mêmes profils de patients au départ. Mais au moins n’y a-t-il pas de signaux inquiétants ».
Mathieu Rebeaud ajoute qu’«
 il convient de continuer ces traitements car ils ont des effets majeurs de réduction de la mortalité dans l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque ». « Avec à la clef un bénéfice supplémentaire contre le coronavirus ? », poursuit Damien Mascret.
Le Dr Zores indique que « la seule façon de savoir si ces traitements sont protecteurs, c’est d’attendre les résultats des études prospectives statistiquement bien construites qui ont été lancées ».

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