22/09/2020
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RIPGBM, le nouveau tueur des glioblastomes


Un composé prometteur RIPGBM tue sélectivement les cellules souches du cancer du cerveau

Les chercheurs espèrent transformer ce nouveau composé en un puissant traitement du glioblastome

04 mars 2019

LA JOLLA, CA - Scripps
Des scientifiques de la recherche ont découvert un composé qui tue de manière puissante et sélective les cellules ressemblant à des cellules souches qui rendent le cancer du cerveau par glioblastome mortel.

Dans une étude publiée cette semaine dans "les Actes de l'Académie nationale des sciences", les scientifiques de Scripps Research ont découvert que le nouveau composé, qu'ils ont surnommé RIPGBM, détruit les cellules ressemblant à des cellules souches de glioblastome cultivées à partir de tumeurs de patients avec une puissance plus de 40 fois supérieure à celle des cellules souches par le témozolomide, un médicament standard de chimiothérapie du glioblastome. Ils ont également découvert que le RIPGBM est hautement sélectif, épargne les autres types de cellules cérébrales et qu'il inhibe puissamment la croissance des tumeurs de glioblastome dans un modèle murin de la maladie.

"Notre découverte de ce composé et des voies cellulaires qu'il affecte constitue "une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement du glioblastome", a déclaré le chercheur principal Luke Lairson , PhD, professeur adjoint de chimie à Scripps Research.

Les glioblastomes sont diagnostiqués chez environ 10 000 personnes chaque année aux États-Unis (2000 en France) et sont généralement incurables, avec une survie médiane d'environ 15 mois après le diagnostic. Parmi les victimes, citons les regrettés sénateurs américains John McCain et Edward Kennedy.

Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont compris que les cellules souches du cancer du glioblastome (SMC) étaient la clé de la virulence de ce cancer. Les CSC de glioblastome sont relativement résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie et ont tendance à migrer du site tumoral primaire vers le tissu cérébral sain adjacent car elles sont toujours en périphérie de la tumeur visible à l'IRM. Ainsi, même après le retrait chirurgical de la tumeur primitive et le traitement de la chimiothérapie et de la radiothérapie standard dans le cerveau du patient, il est presque certain qu'au moins certaines des cellules souches CSC de glioblastome qui se sont dispersés dans le cerveau vont survivre et se développer en de nouvelles tumeurs. .

Lairson et ses collègues ont mis en place un test de dépistage automatisé à grande échelle d'environ un million de composés organiques à petites molécules, en les appliquant aux cellules cérébrales ordinaires ainsi qu'aux CSC de glioblastome cultivées à partir de tumeurs de patients atteints de glioblastome. «Ces cellules tumorales dérivées de patients conservent les caractéristiques qui rendent les tumeurs dze glioblastome si agressives et meurtrières, y compris la capacité de former des tumeurs de type glioblastome lorsqu'elles sont injectées dans le cerveau de souris», dit Lairson.

Après plusieurs cycles de dépistage, ses collègues et lui-même ont découvert qu'un composé, le RIPGBM, se distinguait des autres par sa capacité à tuer les CSC de glioblastome tout en épargnant les types de cellules saines. Ils ont découvert que cela fonctionnait de manière très sélective, car il est modifié par des enzymes ou d'autres facteurs qui semblent prévaloir de manière unique dans les CSC de glioblastome. Dans ces cellules tumorales, le composé modifié, cRIPGBM, déclenche un processus d'autodestruction cellulaire appelé apoptose.

Les scientifiques ont montré que dans un modèle standard de glioblastome chez la souris utilisant des cellules de glioblastome dérivées de patients humains, les souris non traitées développaient les tumeurs cérébrales de grande taille habituelles en cinq semaines, alors que les souris traitées par RIPGBM développaient des tumeurs cérébrales relativement minuscules.

Lairson et ses collègues prévoient de développer davantage le RIPGBM et d’effectuer davantage de tests sur les animaux et, en fin de compte, sur des essais cliniques humains, si tout va bien. «En principe, le RIPGBM ou une molécule semblable pourrait considérablement réduire le taux de repousse tumorale de glioblastome, avec des effets secondaires minimes, car cela épargnerait les cellules cérébrales normales», déclare Lairson.

Actualité 680 du 7 février 2019
Localisation des cellules souches de glioblastome en périphérie de la tumeur

La distribution de cellules souches cancéreuses dans deux gliomes du cerveau humain a permis de savoir qu'elles se cachaient en périphérie, là où on les voit le moins en IRM
C’est une étude américano-chinoise sur la position des cellules souches dans la tumeur. C’est une étude fondamentale qui pourrait changer complètement les procédures de neuro-chirurgie ou de radiothérapie. Selon les auteurs il existe des preuves convaincantes que les tumeurs cérébrales, en particulier le glioblastome multiforme, hébergent une petite population de cellules souches cancéreuses(CSC). Ces CSC ont la capacité de s'auto-renouveler, pour initier les tumeurs in vivo à résister à la chimiothérapie et à la radiothérapie. La présente étude a déterminé la distribution spatiale des CSC dans les cerveaux de deux patients décédés avec glioblastome.  Chaque région a été congelée, coupée et immunomarquée pour les biomarqueurs des SCC,la prominine-1 (CD133) et la région déterminant le sexe, Y-box 2 (SOX2).6 régions fonctionnelles largement visibles ont été identifiées: tumeur nécrotique, tumeur solide viable, bord infiltrant de la tumeur, cerveau normal péritumoral, cerveau normal proche de la tumeur et cerveau normal éloigné de la tumeur. Les % de cellules CD133 + et SOX2 + dans chaque région ont été déterminés. Différents pourcentages de cellules CD133 + et SOX2 + ont été identifiés dans différentes régions. Les % les plus élevés de CD133 + et de SOX2 + ont été observés au bord infiltrant de la tumeur par rapport aux autres zones. Cela suggère que le bord de la tumeur est le front mobile de la progression et de l'invasion de la tumeur et qu'il devrait être ciblé par intervention thérapeutique
Pubmed : 30719107

Les auteurs de l'étude «Petite molécule inductrice de l'apoptose sélective pour le traitement du cancer du cerveau» étaient: Natasha Lucki, Naja Vergani, Michael Bollong, Brittney Beyer, Jae Wook Lee, Justin Anglin, Stephan Spangenberg, Emily Chin et Amandeep Sharma. , Philipp Sander, Peter Schultz et Luke Lairson, tous de Scripps Research, et Genaro Villa, Kevin Johnson, Perry Gordon, Stephen Skirboll, Heiko Wurdak et Paul Mischel d’autres institutions.

La recherche a été rendue possible grâce à une subvention de l'Institut national du cancer (R01CA200970).

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