30/04/2018
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VAL-083 (dianhydrogalacticol), médicament orphelin en Europe et Etats-Unis, pour gliome malin, prometteur si MGMT résistant et plus avec anti-topoisomérase


VAL-083 pour glioblastome MGMT non méthylé

Mécanismes moléculaires du dianhydrogalactitol (VAL-083) pour vaincre la chimiorésistance de MGMT du glioblastome

Le glioblastome est la tumeur de cerveau la plus fréquente avec une survie de 5 années pour les meilleurs cas de 3%. Ce pronostic pauvre est attribuable à la chimiorésistance au Temodal en 1ère ligne, le standard courant. Le Temodal est une chimiothérapie alkylante qui va glisser un radical méthyle CH3 dans l'ADN des cellules qui se reproduisent pour arrêter le cycle cellulaire de la mitose. L'opposant MGMT est très glouton de ces CH3 et les retire, annulant le travail du Temodal. Cette appétence pour le CH3 de MGMT varie selon le degré de méthylation de son promoteur que l'on peut mesurer. Si le promoteur est déjà méthylé, MGMT fait peu de résistance, on dit qu'il est silencieux c'est 1/3 des cas, mais s'il n'est pas méthylé, MGMT est très actif et annule les effets du Temodal, c'est aussi 1/3 des cas. Pour le dernier tiers, les résultats sont variables. La méthylation de MGMT ne change pas pendant tout le cours de la maladie.

VAL-083 qui est une nouvelle petite molécule, visant l'ADN différent et qui n'est pas inhibé par MGMT. VAL-083 endommage en permanence l'ADN de la cellule tumorale et il en résulte un arrêt du cycle cellulaire en G2/S. VAL-083 peut aussi avoir une activité synergétique avec d'autres médicaments spécifiques comme les inhibiteurs de topoisomérase (Campto-Iritonecan-CPT-11, Etoposide ainsi que les inhibiteurs PARP.

Les auteurs démontrent une activité synergétique de VAL-083 avec les antitopoisomérases I/II, camptothécine (Iritonécan) et etoposide (VP 16).

Un essai clinique de phase II teste actuellement VAL-083 (dianhydrogalactitol) chez les malades avec glioblastome récurrent et MGMT non méthylé (Actif) mais Avastin naïf (pas avoir reçu ce traitement).

Les auteurs précisent un autre essai de phase I/II de VAL-083 précédemment complété et présenté à l'ASCO 2016 avec une survie totale significative (OS) de 8,35 mois a été démontré en 3ème ligne après échec du Temodal et d'Avastin en 2ème ligne.

Etant donné que l'activité de ce VAL-083 n'est pas perdue même avec MGMT non méthylé des glioblastomes, les auteurs espèrent mener un essai clinique avec ce médicament en 2ème ligne des malades en échec du Temodal. Les auteurs esquissent le dessin d'un essai de phase 2 progressif, un seul bras avec un biomarqueur, MGMT non méthylé sur 48 malades avec glioblastome à la 1ère récidive.

VAL-083 cherche à concurrencer et remplacer le Temodal chez tous les malades avec MGMT non méthylé.

Asco 2016
2063  Essai de phase I/II de VAL-083 chez les malades avec glioblastome récurrent. Kent C. Shih ORIGINALTraduction

Auteurs : Kent C. Shih, Manish R. Patel, Nicholas A. Butowski, Gerald Steven Falchook, Sani Haider Kizilbash, Jeffrey A. Bacha, Dennis Brown, Anne Steino, Richard Stephen Schwartz, Sarath Kanekal, Lorena Lopez, Howard A. Burris; Tennessee Oncology, Nashville, TN; Sarah Cannon Research Institute/Florida Cancer Specialists, Sarasota, FL; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Sarah Cannon Research Institute, Denver, CO; Mayo Clinic, Rochester, MN; Del Mar Pharmaceuticals, Vancouver, BC, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN Etats-Unis

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur du CNS la plus fréquente. Les malades avec GBM récurrent ont peu d'options de traitement et un pronostic lugubre. MGMT O6-Méthylguanine DNA-Méthyltransférase (MGMT) correspond à la résistance à cette thérapie alkylante systémique en 1ère ligne de traitement avec le temozolomide (TMZ) et les résultats patients sont pauvres. Le dianhydrogalactitol (VAL-083) est un médicament alkylant bi-utilitaire qui traverse aisément la barrière sang-cerveau et qui a démontré in vitro une activité indépendant du statut de MGMT dans de multiples lignées cellulaires et cellules souches de cancer. VAL-083 a montré la promesse contre des tumeurs du CNS dans des essais cliniques NCI-Parrainés antérieurs. Le but de cet essai clinique est de déterminer la dose appropriée pour VAL-083 pour un essai de phase III comme nouveau traitement pour le GBM récurrent.
Méthodes : 
Les malades avec GBM récurrent et ayant subi la chirurgie, la radiothérapie, TMZ et bevacizumab étaient éligibles. C'est un essai de phase I, dose escalade, schéma 3+3. Les malades ont reçu VAL-083 les jours 1, 2, 3 sur un cycle de 21 jours, jusqu'à ce que MTD soit atteint. Un essai de phase II a inscrit 14 malades supplémentaires au MTD pour répartir la sécurité et les résultats. 
Résultats : 
Phase I, 29 malades ont participé dans 9 cohortes de dose (1,5 - 50 mg/m2/jour) et 40 mg/m2/jour a été le MTD. La myélosuppression était douce, aucun événement adverse sérieux médicament-apparenté n'a été rapportés à la dose 40 mg/m2/jour. Une dose qui a limité la toxicité (thrombocytopénie de niveau 4 a été observée à de plus hautes doses. Le nadir de plaquettes a eu lieu au jour 20 et a résolu rapidement et spontanément. Une amélioration de la survie dose-apparentée et d'une manière clinique significative a été observée. L'analyse parmacocinétique était linéaire, dose-dépendante, avec 1-2h plasma court demi-vie terminale, Cmax moyen 781 ng/mL à 40 mg/m2/jour. Dans la phase II, 14 malades ont été inscrits à 40 mg/m2/jour. Les observations de sécurité de la Phase observées dans la cohorte II était semblables avec celles de la phase I. 
Conclusions : 
VAL-083 à 40 mg/m2/d expose un profil de sécurité favorable et une tendance dose-apparentée vers une survie améliorée d'une manière clinique significative chez les malades avec GBM réfractaires. Nous nous attendons à présenter la survie totale médiane de cette phase II actuellement en expansion et proposer un essai de phase III.
Information de l'essai clinique: NCT01478178

Essai de phase 2 pour glioblastome nouvellement diagnostiqué et MGMT non méthylé
Le 11 septembre 2017, la société DellMar Pharmaceuticals, une société biopharmaceutique axée sur le développement de nouvelles thérapies contre le cancer, annonce l'ouverture d'un essai clinique de phase 2 pour son médicamentl VAL-083 pour glioblastome nouvellement diagnostiqué avec MGMT non méthylé (actif).

Ce petit essai a la capacité d'ouvrir la voie à un changement de paradigme de traitement significatif pour les patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué. Les données positives de cette étude serviront de référence à un essai mondial aléatoire et préparent le stage pour VAL-083 à devenir potentiellement le niveau de soins pour environ les deux tiers des patients GBM nouvellement diagnostiqués », a déclaré Jeffrey Bacha , directeur général de DelMar Pharmaceuticals. L'essai est une collaboration entre DelMar et Guangxi Wuzhou Pharmaceutical Group Co. Ltd. (Guangxi Wuzhou Pharma), mené au Sun Yat-sen University Cancer Center (SYUCC) à Guangzhou, en Chine sous la direction de   Prof. Zhong-ping Chen, MD, Ph.D. Le Prof. Chen est le président du Département de Neurochirurgie / Neuro-Oncologie au SYUCC et membre du comité de rédaction du Journal of NeuroOncology. L'étude enregistrera 20 à 30 patients atteints de GBM récemment diagnostiqués dont les tumeurs présentent une forte expression de l'enzyme de réparation MGMT et seront traitées avec VAL-083 en association avec une radiothérapie pour examiner l'innocuité et l'efficacité de  VAL-083 dans cette population. Le statut de méthylation de MGMT sera utilisé comme biomarqueur pour la sélection des patients et seuls les patients dont les tumeurs sont MGMT-non méthylées seront inscrits. Les patients GBM atteints de MGMT-tumeurs non méthylées présentent une forte expression de l'enzyme MGMT. L'expression de MGMT est corrélée avec la résistance à la temozolomide, la chimiothérapie de première ligne actuelle utilisée dans le traitement du GBM. Les patients MGMT-non méthylés ont des résultats de patients particulièrement médiocres et une survie significativement réduite par rapport aux patients méthylés par MGMT. VAL-083 a démontré une activité anticancéreuse indépendante de l'expression de MGMT contre plusieurs lignées de cellules GBM in vitro . Le critère d'efficacité primaire de cet essai est la survie sans progression (PFS). Sur la base des projections d'inscription, on s'attend à ce que les données sur la sécurité / tolérance et l'efficacité primaire (PFS) de cet essai deviennent disponibles dans les 9 mois et 15 mois, respectivement, dès le début de l'inscription. Les résultats seront utilisés pour guider la conception d'études randomisées globales, qui, si elles sont réussies, positionneront VAL-083 comme un remplacement potentiel pour la norme de soins actuelle (chimioradiothérapie avec temozolomide) chez des patients GBM nouvellement diagnostiqués, en particulier pour environ 2 / 3 des patients dont les tumeurs présentent MGMT-Methyl non-méthylé. D'autres détails du procès peuvent être trouvés chez clinicaltrials.gov (Identifier Number: NCT03050736)

À propos de VAL-083

Le VAL-083 (dianhydrogalactitol) est un agent de ciblage d'ADN «premier dans la classe» qui introduit des croisements d'ADN interstrand à la position N 7 de la guanine conduisant à des ruptures d'ADN à double brin et à la mort de cellules cancéreuses. VAL-083 a démontré une activité clinique contre une gamme de cancers, y compris le GBM dans des essais cliniques historiques parrainés par les National Cancer Institutes (NCI) des États-Unis. VAL-083 a reçu une désignation de médicament orphelin par l'US FDA Office of Orphan Products pour le traitement du gliome, du médulloblastome et du cancer de l'ovaire, et en Europe pour le traitement des gliomes malins. DelMar a démontré que l'activité antitumorale de VAL-083 contre le glioblastome n'est pas affectée par l'expression de MGMT in vitro.
Vous trouverez plus de détails concernant cette étude en cliquant ici. 

Les résultats récents de la Société dans les essais cliniques de Phase 1-2 ont suggéré que VAL-083 peut offrir un bénéfice de survie cliniquement significatif pour les patients atteints de glioblastomes récurrents suite au traitement avec le temozolomide TMZ et le bevacizumab (Avastin). Le dosage bien toléré est de 40mg / m 2 / jour aux jours 1, 2 et 3 d'un cycle de 21 jours choisi pour être étudier dans les essais cliniques suivants.

DelMar présente des résultats provisoires prometteurs de l'essai clinique phase 2, de VAL-083 sur le glioblastome récurrent non méthylé MGMT à la réunion annuelle de la Societéde NeuroOncologie à San Francisco du 16 eu 19/11/2017

Mar 21 novembre 2017 15:06|PR Newswire |À propos de: DMPI
VANCOUVER, Colombie-Britannique, Canada, et MENLO PARK, Calif. , 21 novembre 2017 / PRNewswire / - DelMar Pharmaceuticals, Inc. ( DMPI ) (NASDAQ: DMPI) («DelMar» ou la «Société»), une société biopharmaceutique axée sur le développement de nouvelles thérapies contre le cancer, a donné aujourd'hui un aperçu de trois affiches scientifiques présentées lors de la 22e réunion annuelle et Journée de l'éducation de la Société de neuro-oncologie (SNO) tenue du 16 au 19 novembre 2017 à San Francisco, CA. DelMar a rapporté que 96% des patients inscrits étaient vivants au moment de l'analyse et que 40% des patients recrutés étaient atteints d'une maladie stable évaluée par IRM après un traitement avec VAL-083 en monothérapie. "Bien qu'il soit trop tôt pour interpréter les résultats de survie globaux de cette étude, le contrôle important de la maladie observé à ce jour dans le traitement récidivant GBM, une tumeur agressive qui peut doubler de taille en 6-8 semaines, est une observation importante et positive à cette étape ", a déclaré M. Saiid Zarrabian , directeur général intérimaire de DelMar.   "Les observations précoces prometteuses de notre essai clinique de phase 2 en cours de VAL-083 en tant que nouvelle option potentielle pour le GBM non méthylé par MGMT sont également étayées par une recherche préclinique approfondie sur le mécanisme d'action unique de VAL-083", a ajouté M. Zarrabian . "Sur la base de ces données récentes, nous pensons que VAL-083 représente une solution potentielle pour certains des besoins médicaux non satisfaits les plus importants dans le traitement du GBM et d'autres tumeurs du système nerveux central." DelMar a présenté une mise à jour des études cliniques de phase 2 de la société dans une affiche intitulée «Essais cliniques avec le dianhydrogalactitol (VAL-083) dans le glioblastome non méthylé MGMT», en collaboration avec le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Cet essai est conçu pour recruter jusqu'à 48 patients afin de déterminer si le traitement VAL-083 améliore la survie globale par rapport au témoin de référence historique. 
DelMar a rapporté que 27 sujets ont été examinés et 15 ont été inscrits depuis l'ouverture du recrutement en février 2017. À ce jour, l'essai s'est inscrit à un rythme supérieur aux prévisions initiales.
- Tous les patients inclus dans l'étude ont un GBM MGMT non méthylé récurrent avec des signes radiographiques de progression et n'ont pas été réséqués chirurgicalement au moment de l'inclusion.
- DelMar a rapporté que 96% des patients recrutés étaient en vie au moment de l'analyse et que 40% des patients recrutés avaient une maladie stable après un traitement avec VAL-083 en monothérapie, tel qu'évalué par IRM.
- L'inscription est en cours et la survie médiane n'a pas encore été atteinte dans le procès.
- En général, le traitement par VAL-083 a été bien toléré par les patients avec des effets secondaires observés (myélosuppression) similaires à l'expérience clinique antérieure.
La société a également fourni un aperçu de la conception d'un essai clinique de phase 2 distinct du VAL-083 pour les patients atteints d'un GBM non MGMT nouvellement diagnostiqué sur cette affiche. Dans cet essai, qui a été récemment lancé au Centre de cancérologie de l'Université Sun Yat-Sen, les patients recevront VAL-083 plus radiothérapie comme alternative au traitement par le témozolomide standard et les radiothérapies en première ligne. L'essai est conçu pour recruter jusqu'à 30 patients atteints de GBM non MGMT non méthylés afin de déterminer si le traitement VAL-083 améliore la survie sans progression (SSP) par rapport à un témoin de référence historique. Cet essai est soutenu par la collaboration de DelMar avec Guangxi Wuzhou Pharmaceutique (Group) Co., Ltd.
En outre, DelMar a également présenté deux autres affiches pré-cliniques au cours de la conférence: 
Le mécanisme cytotoxique distinct du dianhydrogalactitol (VAL-083) surmonte chimiorésistance et offre de nouvelles possibilités pour la thérapie combinée dans le traitement du glioblastome. VAL-083 induit une activité anticancéreuse puissante contre les cellules résistantes au traitement à partir des tumeurs du glioblastome, du poumon, de la prostate et de l'ovaire grâce à un mécanisme d'action distinct. Les cellules cancéreuses traitées avec VAL-083 présentent des ruptures persistantes de l'ADN double-brin et l'activation du système homologue de réparation de l'ADN (HR). L'activation du système HR est un indicateur de l'activité antitumorale unique du VAL-083. Lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de topoisomérase ou de PARP, l'effet du traitement de VAL-083 est augmenté de manière synergique ou super-additive. Pris ensemble, ces données confirment le large potentiel de VAL-083 en tant que nouveau traitement contre un large éventail de cancers à la fois comme agent unique et en combinaison avec d'autres thérapies contre le cancer établies.
Le Dianhydrogalactitol (VAL-083) surmonte la chimiorésistance dans les tumeurs cérébrales malignes pédiatriques et affiche une synergie avec les inhibiteurs de la topoisomérase
Le gliome pédiatrique de haut grade (HGG) et le médulloblastome sont des tumeurs cérébrales agressives chez l'enfant avec une incidence élevée de récurrence et très peu de patients parviennent à survivre à long terme. VAL-083 démontre une activité puissante en tant qu'agent unique contre l'HGG pédiatrique chimio-résistante et le médulloblastome indépendamment du statut de p53. DelMar a également signalé que VAL-083 potentialise la radiothérapie et présente une synergie lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de topoisomérase, deux régimes couramment utilisés dans le traitement des tumeurs cérébrales chez les enfants. "Nous continuons d'être très enthousiastes au sujet du potentiel de VAL-083 en tant que nouveau traitement pour les patients atteints de cancer qui ont peu ou pas d'options de traitement", a ajouté M. Zarrabian . «L'excellent travail effectué par nos collaborateurs de recherche universitaire de classe mondiale et notre équipe interne présentée à la réunion de l'ONS démontre le potentiel de VAL-083 à la fois en tant qu'agent unique et en tant que composante des schémas thérapeutiques combinés. 
Les présentations d'affiches de DelMar peuvent être consultées dans leur intégralité sur le site Web de DelMar à http://www.delmarpharma.com/scientific-publications.html
A propos de VAL-083
VAL-083 (dianhydrogalactitol) est un agent de ciblage de l'ADN «premier de sa catégorie» qui introduit des liaisons transversales interstrands à la position N7 de la guanine conduisant à des cassures double brin d'ADN et à la mort des cellules cancéreuses. VAL-083 a démontré une activité clinique contre une série de cancers, y compris le GBM et le cancer de l'ovaire dans des essais cliniques historiques parrainés par le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis. DelMar a démontré que l'activité antitumorale de VAL-083 n'est pas affectée par des mécanismes communs de chimiorésistance in vitro. De plus amples détails concernant ces études peuvent être trouvés à  http://www.delmarpharma.com/scientific-publications.html .
VAL-083 a obtenu la désignation de médicament orphelin par le Bureau des produits orphelins de la FDA des États-Unis pour le traitement du gliome, du médulloblastome et du cancer de l'ovaire, et en Europe pour le traitement des gliomes malins.

À propos de DelMar Pharmaceuticals, Inc.
DelMar Pharmaceuticals se concentre sur le développement et la commercialisation de nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer qui ont peu ou pas d'options de traitement. En se concentrant sur la compréhension de la biologie tumorale et des mécanismes de résistance au traitement, la Société identifie des biomarqueurs pour personnaliser de nouvelles thérapies dans des indications où les patients échouent ou deviennent résistants aux traitements ciblés ou biologiques modernes. Le pipeline actuel de la société est basé sur VAL-083, une chimiothérapie de petite taille «première classe» avec un nouveau mécanisme d'action qui a démontré une activité clinique contre une variété de cancers incluant le système nerveux central, les ovaires et d'autres tumeurs solides (par exemple, NSCLC, cancer de la vessie, tête et cou) dans des essais cliniques parrainés par le NCI. Sur la base des programmes de recherche internes de DelMar et de ces études cliniques antérieures commanditées par NCI, la Société mène des essais cliniques pour soutenir le développement et la commercialisation de VAL-083 dans de multiples indications en oncologie pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Le VAL-083 est également étudié dans le cadre de deux essais cliniques de Phase 2, soutenus par des biomarqueurs et soutenus par des collaborateurs, pour le GBM non méthylé par MGMT. Surmonter la résistance médiée par MGMT représente un besoin médical important non satisfait dans le traitement du GBM. DelMar a également annoncé récemment la possibilité d'une IND distincte pour le VAL-083 en tant que traitement potentiel du cancer de l'ovaire résistant au platine. De plus amples informations sur les essais cliniques de DelMar peuvent être trouvées sur clinicaltrials.gov :  
Pour plus d'informations, s'il vous plaît visitez http://delmarpharma.com/ ,ou contactez DelMar Pharmaceuticals Investor Relations: ir@delmarpharma.com / (604) 629-5989.

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