20/09/2017
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La Télomérase



Le Pr Robert Weinberg a mis à jour en 1999, le mécanisme fondamental du cancer.

Une découverte récente
C'est l'année dernière en juillet 1999 que le Pr Robert Weinberg, du Massachusetts Institue a mis à jour un mécanisme fondamental du cancer que l'on retrouve dans presque toutes les tumeurs.

La télomérase, un test à confirmer
La télomérase est une enzyme impliquée dans le vieillissement cellulaire qui joue un rôle déterminant dans la cancérisation des cellules. Des essais in vitro mais aussi in vivo sur souris effectués en octobre 1999 le confirme, sans télomérase, le cancer ne peut se développer.

Les télomères
Ce sont les terminaisons des chromosomes formées des seules liaisons TTAGGG (Thymine, Adénine, Guanine). A chaque division cellulaire on constate un raccourcissement progressif des télomères et au bout d'un certain nombre de divisions (40 environ) on constate une dégénérescence de la cellule et sa mort. La télomérase permet la réparation des télomères et leur maintien à leur longueur initiale. Le viellissement et la mort, c'est le sort de la plupart des cellules du corps humain qui ne synthétisent pas de télomérase pour réparer les télomères. N'en déplaise à beaucoup, il n'y aura pas de médicament miracle anti-viellissement sans action pour réparer les télomères.

Les cellules cancéreuses synthétisent la télomérase
On a constaté que les cellules cancéreuses pouvaient synthétiser la télomérase et continuer à se développer à l'infini.

Télomérase, télomères et cancers : deux étapes fonctionnellement opposées dans l'initiation et la progression tumorale.
Une importante activité télomérase caractérise la grande majorité des tumeurs malignes. Ceci semble logique puisque participant à l'immortalisation. À l'opposé, de nombreux arguments expérimentaux et biocliniques commencent à placer une activité télomérase suboptimale comme facteur oncogène. Physiologiquement, la cellule somatique a des problèmes avec les extrémités de ses chromosomes, les télomères : à chaque division, la machinerie réplicative est incapable d'en assurer la polymérisation complète. Chaque mitose s'accompagne donc d'une perte de matériel chromosomique. Cette attrition télomérique, après un certain nombre de divisions, devient incompatible avec la survie de la cellule. En effet, elle déstabilise les chromosomes, entraînant des anomalies reconnues par les points de contrôle cellulaire de l'intégrité de l'ADN et déclenchant la mort de la cellule correspondante. Cette sénescence cellulaire réplicative constitue une sorte d'horloge biologique régulant la survie des cellules en fonction de leur passé réplicatif. La télomérase est un complexe ribonucléoprotéique catalysant l'élongation des télomères. Ce système contrecarre l'érosion physiologique des télomères et prévient donc la sénescence cellulaire. La plupart des cellules somatiques ont une activité télomérase très faible ou indétectable. À l'opposé, les cellules à fort potentiel prolifératif sont caractérisées par une importante activité enzymatique : lymphocytes T activés, cellules souches et cellules tumorales. Pour le cancer du col utérin lié à l'infection par un papillomavirus (HPV) de haut risque, les protéines virales (E6, E7) sont exprimées au stade clinique et induisent une surexpression de la télomérase participant à l'immortalisation des cellules transformées. Comme dans de nombreuses autres tumeurs, les télomères des cellules tumorales sont ici souvent très courts et, récemment une étude a montrée que la protéine E2 des HPV, principalement exprimée au stade prétumoral, inhibait en trans l'expression d' hTERT , gène codant la sous-unité catalytique de la télomérase. Zhang et al. ont disséqué la dynamique fonctionnelle du couple télomères-télomérase chez 16 patientes lors de la carcinogenèse utérine. De façon intéressante, les lésions de carcinome in situ étaient caractérisées par une attrition télomérique impotante et par une faible activité télomérase. Cette dernière croissait parallèlement à l'évolution histologique. Ce travail appuie le rôle oncogène d'une activité télomérase suboptimale dans l'initiation et la progression tumorale comme d'autre modèles animaux ou viraux l'ont déjà suggéré.

Le bout du tunnel
Cette fois ci, on tient bien la clé du problème, il suffirait d'inhiber l'activité enzymatique de la télomérase dans la cellule cancéreuse par modification protéique.

Le secours du SIDA
La télomérase appartient à la même famille que la transcriptase inverse, une enzyme qui permet au VIH de s'intégrer dans les cellules cibles qu'il infecte, en particulier les lymphocytes T. Après avoir pénétré la cellule, le virus VIH libère son acide nucléique, l'ARN. Grâce à la transcriptase, L'ARN viral est copié en ADN. Les chercheurs savent inhiber le phénomène avec l'AZT. Après les antitranscriptases inverses, les antitélomérases devraient voir le jour rapidement.

Le problème à régler

La télomérase est hélas indispensable aux cellules sexuelles et sanguines (cellules non différenciées). Un médicament anti-télomérase rendrait vite le malade anémié et stérile.

Les médicaments
La molécule anti-télomérase n'est pas encore sur le marché mais elle pourrait l'être très prochainement. Une raison de plus de garder espoir. Renseignements pris aux Etats-Unis, les premiers vaccins devraient être disponibles en février 2001, hélas rien pour l'instant pour les glioblastomes.

Ligand G4 des télomères
L'extrémité du télomère est composée d'un ADN simple-brin riche en guanine qui peut adopter des structures particulières comme la "T-loop" ou le "G-quadruplexe", une structure à quatre brins de l'ADN formée par les répétitions de guanines. L'ADN simple-brin télomérique est le substrat de la télomérase, une enzyme nécessaire à la réplication du télomère qui est surexprimée dans la majorité des cellules cancéreuses et qui participe au processus de tumorigenèse. La formation d'un G-quadruplexe au niveau du télomère bloque l'activité de la télomérase et représente une stratégie originale pour rechercher de nouveaux agents anticancéreux. Plusieurs molécules (RHPS4, SYUIQ-5, ...) ont été identifiées pour se fixer spécifiquement au quadruplexe télomérique. Ces dérivés sont dénommés ligands de l'ADN G-quadruplexe » et sont capables de bloquer la réplication des télomères dans les cellules cancéreuses et provoquer l'apoptose après un délai de quelques cycles cellulaires.
Actualité 17/04/2013
Mutation TERT:
Des chercheurs à l'université Duc ont découvert des mutations TERT (telomerase transcriptase inverse) dans 83% des glioblastomes adultes étudiés. Cette mutation , de loin la plus importante dans le glioblastome peut, par conséquent être une cible prometteuse dans le développement d'un médicament.

Les télomères se rallongent avec les maternités, pour rester jeune, faites des enfants
D'après une étude canadienne, plus une femme a mis d'enfants au monde, plus son processus de vieillissement serait ralenti. Et pour le savoir, les auteurs en question ont analysé l'ADN de 75 femmes guatémaltèques. Le Pr Pablo Nepomnaschy et son équipe de la Simon Fraser University de Burnaby en Colombie britannique au Canada a établi une corrélation inattendue entre le nombre d'enfants des femmes et la longueur de petits morceaux d'ADN (télomères) situés aux extrémités des chromosomes. Leur longueur constituerait ainsi un indicateur de longévité, sinon de vieillissement cellulaire. Et au cours de leur étude, Nepomnaschy a justement constaté un lien statistique entre le nombre d'enfants mis au monde par une femme et la longueur de ses télomères, laquelle a été mesurée à travers des prélèvement salivaires, à deux reprises, à 13 années d'intervalle. Conclusion, pour vivre longtemps, faites des enfants.

 

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