02/04/2019
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Actualité de la recherche scientifique 595 sur les glioblastomes



La combinaison d'un Inhibiteur de STAT3 et d'un Inhibiteur de mTOR efficace contre des lignées cellulaires de glioblastomes temodal-résistantes

Actualité n° 595 du 07/01/2017

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 26 décembre 2016

Article original

La combinaison d'un Inhibiteur de STAT3 et d'un Inhibiteur de mTOR efficace contre des lignées cellulaires de glioblastomes temodal-résistantes

Auteurs : Miyata H1, Ashizawa T1, Iizuka A1, Kondou R1, Nonomura C1, Sugino T2, Urakami K3, Asai A4, Hayashi N5, Mitsuya K5, Nakasu Y5, Yamaguchi K6, Akiyama Y7,5. Immunotherapy Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 2Division of Pathology, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 3Cancer Diagnostics Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 4Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka, Shizuoka, Japan. 5Division of Neurosurgery, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 6Office of the President, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 7Immunotherapy Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan y.akiyama@scchr.jp.

Résumé :

Le glioblastome résistant au temozolomide (TMZ-R) est très difficile à traiter, et une approche nouvelle pour vaincre la résistance est exigée. L'efficacité d'un traitement de combinaison d'inhibiteurs de STAT3, STX-0119, avec un inhibiteur mTOR, le rapamycine a été étudiée sur la lignée U87 de cellules de glioblastome résistantes au temozolomide. L'effet inhibiteur de croissance du traitement de combinaison était considérable contre la lignée cellulaire U87 temozolomide résistante (TMZ-R) (IC50 : 78 µM pour STX-0119, 30,5 µM pour rapamycine et 11,3 µM pour la combinaison des deux. L'analyse par Western Blot montré que l'effet inhibiteur de STX-0119 sur l'activation de S6 et 4E-BP1 se fait par YKL-40 et se produit en plus de l'effet inhibiteur de rapamycine sur la voie mTOR. Ces résultats suggèrent que la voie STAT3 est associée en aval à la voie mTOR par la protéine YKL-40 en médiateur. La thérapie de combinaison de l'inhibiteur STAT3 et de rapamycine pourrait être une approche thérapeutique nouvelle contre les rechutes des gliomes temozolomide résistants.


MOTS-CLÉ: STAT3, temozolomide résistant, cellules de glioblastome U87, mTOR, rapamycine, kinase S6 et 4E-BP1, YKL-40

Pubmed : 28031240

Vocabulaire

STAT3
Rôle des voies Notch et Stat3 dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux.
Réf : thèse doctorat BOUISSAC, Julien (2005).

 Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux. Utilisation du système modèle des neurosphères. Thèses de doctorat,Université Louis Pasteur.Vvoie de signalisation Notch dans le devenir des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones et en cellules gliales dans le système modèle des neurosphères. Les neurosphères sont des clones de cellules poussant en suspension qui dérivent de cellules souches neurales. Des neurosphères mutantes pour le gène Dll1 montrent une forte augmentation de la proportion de neurones aux dépens des cellules gliales par rapport aux neurosphère de type sauvage. Le sauvetage du phénotype mutant a permis de montrer que la voie Notch agissait sur le devenir des cellules souches neurales en deux étapes. Dans une première étape, Notch agit sur l’alternative neurone / cellule gliale en réprimant la voie neuronale et en favorisant la voie gliale. Dans une seconde étape, Notch agit sur les progéniteurs en réprimant la différenciation des neurones et oligodendrocytes et en stimulant celle des astrocytes. Parallèlement à ce travail, nous avons testé des petites molécules pour leur capacité à influencer le devenir des cellules souches neurales. L’une de ces molécules, le tCFA15 augmente les neurones aux dépens des cellules gliales selon des modalités proches de celles résultant de l’inactivation de la voie Notch. L’analyse moléculaire a montré que le tCFA15 provoquait une diminution de l’expression de Notch1 et de Hes5. L’étude du mécanisme d’action du tCFA15 a montré qu’il agissait sur la voie STAT3, suggérant un lien entre les voies Notch et STAT3. Des expériences combinant gain et de perte de fonction pour chacune des deux voies, ont permis d’établir une hiérarchie fonctionnelle entre les gènes Notch1 et STAT3 et de déterminer que dans les neurosphères, l’expression de Notch1 était contrôlée par STAT3, comme l’a confirmé la biologie moléculaire. En parallèle de ces travaux, nous avons également testé l’effet neurotrophique d’autres petites molécules non peptidiques dans le système des neurosphères.

Des études ont montré qu'inhiber STAT3 réduit le développement tumoral en rendant les cellules immunitaires NK plus agressives envers les cellules tumorales, effet observé dans diverses conditions expérimentales. Cette agressivité accrue des cellules NK serait due, d’après les résultats des chercheurs, à une production plus importante des molécules responsables de la destruction des cellules visées. Grâce à ces cellules NK optimisées, les chercheurs sont parvenus à réduire le développement de différentes tumeurs et notamment des leucémies. Ces études présagent d’un double effet des inhibiteurs de STAT3 qui seraient non seulement capables de réduire la prolifération des

mTOR
La protéine m-TOR est une kinase Ser/Thr (serine/thréonine), c'est-à-dire qu'elle catalyse, lorsqu'elle est activée, la phosphorylation de deux acides aminés sérine et thréonine sur des protéines cibles intra-cellulaires. L'activation de mTOR se fait par sa phosphorylation. Le nom Rapamycine provient du nom polynésien de l'Ile de Pâques, Rapa Nui, car c'est à partir d'une bactérie de cette île que le produit a été mis au point. Il a été découvert que la kinase mTOR était la cible moléculaire de la rapamycine, un antibiotique, agent antifongique utilisé aussi comme immunosuppresseur ou comme médicament contre le cancer. C'est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinase qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la synthèse protéique et la transcription. m-TOR est un acteur de la tumorigénèse. La rapamycine est plus connue sous le nom de sirolimus  utilisé, avec d'autres inhibiteurs de m-TOR en immunosuppresseur contre le rejet de greffe. Le temsirolimus (Torisel), autre inhibiteur de mTOR, est maintenant autorisé dans le cancer du rein. Des essais sont en cours, dans différents types de cancers avec le

S6
La kinase S6 fait partie de la voie mTOR, c'est une kinase inhibitrice.

4E-BP1
C'est une protéine multifonctionnelle régulée par de nombreux facteurs.
Eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) attaché à la protéine 1 (4E-BP1) est un membre de la famille des répresseurs de protéines de translation, bien connu pour être la cible de la rapamycine par la voie mTOR. La phosphorylation of 4E-BP1 par 4E autorise la trtanslation. Récemment, 4E-BP1 a été montrée pour être phosphorylée par d'autres kinases de la voie mTOR.

Phosphorylation

la phosphorylation des protéines est l'un des mécanismes de régulation le plus important et le plus fréquent. De nombreux enzymes et récepteurs sont mis en position "actif" ou "non-actif" par une phosphorylation ou une déphosphorylation. La phosphorylation est catalysée par diverses protéines kinases spécifiques, alors que les phosphatases se chargent de phosphoryler. Les kinases et phosphatases sont en général régulés par des signaux extérieurs, comme les hormones, cytokines et autres facteurs de croissance ainsi que par les variations de calcium intracellulaire.

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