03/04/2019
GFME actualité 621
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Actualité de la recherche scientifique 621 sur les glioblastomes


L'atorvastatine, médicament contre le cholestérol, augmente l'efficacité de la temozolomide dans le glioblastome par inhibition de la signalisation Ras de la prénation de l'enzyme.

Actualité 621 du 31/05/2017

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Article original

2017 26 mai. Pii: S0006-291X (17) 31047-1. Doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.05.147.

L'atorvastatine, médicament contre le cholestérol, augmente l'efficacité de la temozolomide dans le glioblastome par inhibition de la signalisation Ras de la prénation de l'enzyme.

Auteurs : Peng P 1 , Wei W 2 , Long C 3 , Li J  4 .Département de neurochirurgie, Hôpital central de Xiangyang, Hubei University of Arts and Science, Xiangyang, 441021, République populaire de Chine.2 Département d'oncologie, Hôpital central de Xiangyang, Université des arts et des sciences de Hubei, Xiangyang, 441021, République populaire de Chine. 3 Département d'oncologie, Hôpital central de Xiangyang, Université des arts et des sciences de Hubei, Xiangyang, 441021, République populaire de Chine. Adresse électronique: 645085675@qq.com. 4 Département d'oncologie, Hôpital central de Xiangyang, Université des arts et des sciences de Hubei, Xiangyang, 441021, République populaire de Chine. Adresse électronique: ljw0607@163.com.

Résumé :

La signalisation de Ras est souvent dérégulée et joue un rôle essentiel pour la maintenance du glioblastome. La bonne fonction de Ras dépend en grande partie de la modification post-traductionnelle appropriée appelée prénylation. Le ciblage de la prénylation des protéines représente donc une stratégie thérapeutique alternative dans le glioblastome . Dans cette étude, nous démontrons que l'inhibition de la prénylation par l'atorvastatine est active contre le glioblastome. L'atorvastatine seule inhibe la croissance et la survie de plusieurs lignées cellulaires de glioblastome. Sa combinaison avec la temozolomide améliore significativement l'efficacité du temozolomide dans le système cellulaire cultivé in vitro ainsi que le modèle de tumeur de xéno- greffes in vivo . Nous montrons en outre que cela est réalisé par l'inhibition de la prénylation de Ras, entraînant une diminution de l'activation de Ras et de ses voies de signalisation en aval, y compris Erk, rS6 et eIF4E. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'activité de Ras par l'atorvastatine cible efficacement le MEK et d'autres voies de signalisation. Notre étude fournit une preuve fondamentale pour l'utilisation de l'atorvastatine en traitement potentiel contre le glioblastome.

Pubmed :  28554840

MOTS-CLÉ: Atorvastatine, prénylation, RAS, Erk, rS6 et eIF4E.

Vocabulaire

Atorvastatine
L'atorvastatine est un médicament courant contyre le cholestérol. C'es un hypolipidémiant de la famille des statines. Il permet d'abaisser les taux de cholestérol et de triglycérides circulant dans le sang.

Prénylation
La prénylation est le couplage d'un acide gras de la famille des isoprénoïdes (farnésyl, géranylgéranyl) à des protéines. La prénylation est le couplage d'un farnésyl en C15, géranyl-géranyl en C20 à des protéines sur un acide aminé cystéine en position C-terminale ou proche de l'extrémité C-terminale s'il y a présence d'un motif CaaX (où C est une cystéine, a un acide aminé aliphatique et X un acide aminé, comme les lamines A et B, certaines protéines G monomériques, et environ 300 autres protéines humaines. Elle permet la fixation d'une protéine sur la face interne d'une membrane plasmique cellulaire. Elle fait intervenir l'enzyme farnésyl protéine transférase. (ref. Biologie Cellulaire par Pierre Cau).

RAS, responsable de l'invasion des gliomes
La protéine RAS est une protéine mutée dans 30 à 60% des cancers responsable de la prolifération cellulaire. Les mutations Ras, apparaissent dans la farnésylation catalysée par la farnésyltransférase, une enzyme (FTase) et dépend de la reconnaissance d'un carboxyl (groupe chimique COOH) ici CAAX où C est la cystine, AA est des acides aminés et X, un acide aminé, methionine ou sérine. Ce processus ancre Ras à la membrane cellulaire, un premier pas vers le développement du cancer. Les ihnibiteurs de Ras s'appellent Herceptin, Iressa, glivec. p21-Ras, le produit de protéine Ras est suractivé dans les astrocytomes malins même en l'absence de mutation génétique. On sait que p21-Ras participe à la signalisation des événements aux récepteurs de tyrosine kinase membranaires et est une des voies biochimiques de transfert d'information intracellulaire descendante. L'inhibition de la transduction des signaux par Ras est maintenant très étudiée pour être une stratégie thérapeutique prometteuse dans le traitement des astrocytomes malins. Cette étude démontre que l'inactivation de la voie de Ras par un inhibiteur de la farnesyltransferase,

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