05/03/2018
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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes



L'inhibition de IDO1 a un effet de synergie avec la radiothérapie et le blocage de PD-1 et améliore durablement la survie des glioblastomes

Actualité 656 du 5 mars 2018

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Clin Cancer Res. 2018 Mar 2. pii: clincanres.3573.2017. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3573.

Article original

L'inhibition de IDO1 a un effet de synergie avec la radiothérapie et le blocage de PD-1 et améliore durablement la survie des glioblastomes

Auteurs : Ladomersky E 1 , Zhai L 1 , Lenzen A 1 , Lauing KL 1 , Qian J 1 , Scholtens DM 2 , Gritsina G 1 , Sun X 3 , Liu Y 4 , Yu F 5 , Gong W 3 , Liu Y 6 , Jiang B 3 , Tang Z 6 , Patel R 7 , Platanias LC 8 , James CD 9 ,Stupp R 10 , Lukas RV 11 , Binder DC 12 , Wainwright DA 13 . 1 Chirurgie neurologique, Université du Nord-Ouest Feinberg School of Medicine. 2 Médecine préventive, Northwestern U. 3 Beigene, Ltd. 4 Sciences moléculaires, BeiGene (Beijing, Pékin) Co., Ltd. 5 BeiGene, Ltd. 6 Pharmacologie in vivo, BeiGene (Beijing) Co., Ltd. 7 École de médecine de Chicago, Université Rosalind Franklin de médecine et de sciences. 8 Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Université du Nord-Ouest, Feinberg School of Medicine. 9 Département de chirurgie neurologique, Northwestern University, Feinberg chool of Medicine. 10 Malnati Brain Tumor Institute et Lurie Cancer Center, Université du Nord-Ouest, Feinberg School of Medicine. 11 Neurologie, Université du Nord-Ouest Feinberg School of Medicine. 12 Radiation Oncology, Université du Colorado Denver, Campus médical Anschutz. 13 Chirurgie neurologique, Northwestern University École de médecine Feinberg Derekwainwright@northwestern.edu.


Résumé :

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus agressive chez l'adulte avec une survie médiane de 15-20 mois. De nombreuses approches thérapeutiques innovantes pour le traitement du glioblastome ont été étudiées dans le cadre d'essais cliniques de phase III, incluant une analyse récente de l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire, Nivolumab (anti-PD-1), qui n'a pas amélioré la survie récidivante du glioblastome. Cependant, plutôt que d'abandonner le traitement des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire pour le glioblastome, qui s'est montré prometteur dans d'autres types de cancer, des études en cours évaluent actuellement cette classe thérapeutique lorsqu'il est combiné avec d'autres médicaments.
Ici, nous avons étudié des modèles de greffes de tumeur souris orthotopiques immunocompétentes de glioblastome traités avec
le puissant inhibiteur de l'enzyme IDO1 pénétrant le Système Nerveux Central, BGB-5777, combiné avec un anticorps mAb anti-PD1, ainsi que la radiothérapie (RT), basé sur notre observation récente de l'infiltration tumorale Les lymphocytes T augmentent directement les niveaux d'IDO1 immunosuppresseurs dans le GBM humain, l'amélioration des fonctions immunitaires décrite précédemment après le blocage du PD-1, ainsi que les effets pro-inflammatoires du rayonnement.
Nos résultats démontrent un bénéfice de survie durable de ce nouveau traitement à trois agents, mais pas pour toute combinaison à un ou deux agents. De façon inattendue, l'efficacité du traitement a nécessité l'inhibition de l'enzyme IDO1 dans les cellules non-GBM, plutôt que dans les cellules tumorales. Le moment de l'infiltration des cellules T effectrices, l'âge des sujets animaux et l'utilisation de la chimiothérapie systémique, tous les avantages de survie médiée par la thérapie ont été directement impactés.
Ces données mettent en évidence une nouvelle approche immunothérapeutique cliniquement pertinente avec des considérations mécaniques associées qui ont formé la base d'un essai de phase I / II nouvellement initié pour les patients GBM.

MOTS CLÉS: Inhibiteur IDO1, Checkpoint, point de contrôle du système immunitaire PD1 ou PD-L1, Epacadostat inhibiteur IDO1

Pubmed : 29500275

Vocabulaire :

Orthotopique
Qui est situé à son emplacement anatomique habituel, en parlant d'un organe transplanté. Une greffe orthotopique de tumeur de cerveau est une greffe dans le cerveau.

IDO1
Alors que les chercheurs continuent d'explorer les points de contrôle immunitaires en tant que cibles pour les thérapies anticancéreuses, la voie de l'IDO est apparue comme le principal candidat à la production du prochain lot de nouveaux médicaments sur le terrain. Jusqu'à présent, les résultats des essais cliniques ont été particulièrement prometteurs pour les inhibiteurs de l'IDO combinés à des anticorps ciblant la voie PD-1 / PD-L1.  La protéine IDO, ou indoleamine (2,3) -dioxygénase, a été identifiée comme une protéine de point de contrôle impliquée dans la génération du microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui soutient la croissance tumorale. L'enzyme a 2 isoformes, IDO1 et IDO2, qui agissent comme la première étape dans la voie métabolique qui décompose l'acide aminé essentiel tryptophane.
L'IDO exerce ses effets immunomodulateurs en fermant les cellules T effectrices du système immunitaire. Les niveaux élevés de protéines IDO entraînent alors l'arrêt de croissance et l'apoptose des cellules T effectrices, un groupe de cellules immunitaires comprenant des lymphocytes T cytotoxiques, des lymphocytes T auxiliaires et des cellules tueuses naturelles qui interviennent dans la capacité du système immunitaire à détruire les pathogènes. En réduisant le nombre de cellules T effectrices, la surexpression d'IDO empêche le système immunitaire de détruire efficacement les cellules cancéreuses.  Les chercheurs ont découvert que l'IDO est exprimé sur les cellules tumorales et sur les cellules dans le microenvironnement environnant, comme les cellules dendritiques dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur ( Figure ). Cela offre de multiples opportunités pour cibler les activités tumorigènes de signalisation aberrante IDO. 

L'inhibiteur le plus avancé : Epacadostat
L'agent le plus avancé à l'étude est l'epacadostat, un inhibiteur de l'IDO1 disponible par voie orale. Les résultats des études précoces sur l'épacadostat ont été prometteurs, en particulier dans le mélanome, où le médicament est associé aux inhibiteurs de PD-1 pembrolizumab (Keytruda) et nivolumab (Opdivo) dans des études distinctes. 
Dans les résultats de l'étude de phase I, 11 des 19 patients évaluables naïfs de traitement avec mélanome ayant reçu l'association ont obtenu une réponse objective (58%), dont 5 patients (26%) avec une réponse complète (CR) et 6 (32%) avec une réponse partielle (PR). 1 Le taux de contrôle de la maladie, qui consistait en CR, PR et maladie stable, était de 74% (14 patients).

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Les cellules T CD4 + sont nécessaires pour l'expansion secondaire et la mémoire dans les lymphocytes T CD8 +
Un paradoxe de longue date en immunologie cellulaire concerne l'exigence conditionnelle pour les lymphocytes T auxiliaires CD4 + (TH ) dans l'amorçage des réponses cytotoxiques des lymphocytes T CD8 +(CTL) in vivo . Considérant que des réponses CTL contre certains virus peuvent être amorcées en l'absence de CD4 + des lymphocytes TH (T Helper), d' autres, tels que ceux à médiation par « cross-priming » par l' hôte des cellules présentant l'antigène, dépendent des TH cellules. Une compréhension plus claire de la contribution des cellules TH au développement des CTL (Lymphocytes cytotoxiques) a été entravée par le fait que la plupart de TH réponses indépendantes ont été démontrées ex vivo en tant qu'effecteurs cytotoxiques primaires, alors que les réponses dépendant des THs nécessitent généralement une re-stimulation secondaire in vitro pour leur détection. Ici, nous avons surveillé les réponses primaires et secondaires des CTL dépendantes des TH et indépendantes de TH et trouvons dans les deux cas que les lymphocytes T CD4 + sont indispensables pour l'expansion primaire des lymphocytes T CD8 + et leur différenciation en effecteurs cytotoxiques. Cependant, l'expansion secondaire des CTL (c'est-à-dire, une réponse secondaire lors de la rencontre avec l'antigène) dépend entièrement de la présence des THcellules pendant, mais pas après, l'amorçage. Nos résultats démontrent que l'aide des lymphocytes T helper (TH) est «programmée» dans les lymphocytes T CD8 + pendant l'amorçage, conférant à ces cellules une caractéristique de mémoire de la réponse immunitaire qui donne une expansion fonctionnelle dès lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène à détruire.

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