24/04/2018
GFME 659

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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes



Etude multicentrique de phase IB de l'orotate de carboxyamidotriazole et du témozolomide pour le glioblastome récurrent et nouvellement diagnostiqué  et d'autres gliomes anaplasiques


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2018 23 avril: JCO2017769992. doi: 10.1200 / JCO.2017.76.9992. 

Article original

Etude multicentrique de phase IB de l'orotate de carboxyamidotriazole et du témozolomide pour le glioblastome récurrent et nouvellement diagnostiqué et d'autres gliomes anaplasiques

Auteurs :Omuro A 1 , Beal K 1 , McNeill K 1 , Young RJ 1 , Thomas A 1 , Lin X 1 , Terziev R 1 , Kaley TJ 1 , DeAngelis LM 1 , Daras M 1 , Gavrilovic IT 1 , Mellinghoff I 1 , Diamond EL 1 , McKeown A 1 , Manne M 1 , Caterfino A 1 , Patel K 1, Bavisotto L 1 , Gorman G 1 , Lamson M 1 , Gutine P 1 , Tabar V 1 , Chakravarty D 1 , Chan TA 1 , Brennan CW 1 , Garrett-Mayer E 1 , Karmali RA 1 , Pentsova E 1 .1 Antonio Omuro, Université de Miami, Miami, FL; Kathryn Beal, Robert J. Young, Thomas J. Kaley, Lisa M. DeAngelis, Marisa Daras, Igor T. Gavrilovic, Ingo Mellinghoff, Eli L. Diamond, Andrew McKeown, Malbora Manne, Andrew Caterfino, Krishna Patel, Philip Gutin, Viviane Tabar, Debyani Chakravarty, Timothy A. Chan, Cameron W. Brennan et Elena Pentsova, Centre de cancer Memorial Sloan Kettering; Rashida A. Karmali, Tactical Therapeutics, Inc, New York; Katharine McNeill, Centre médical de Montefiore, Bronx, NY; Alissa Thomas, Université du Vermont, Burlington, VT; Xuling Lin, Institut national de neuroscience, Singapour; Robert Terziev, Hôpital universitaire, Zurich, Suisse; Linda Bavisotto, Porta Clinica PLLC, Seattle, WA; Greg Gorman, Université Samford McWhorter School of Pharmacy, Birmingham, AL; Michael Lamson, Nuventra Pharma Sciences, Durham, Caroline du Nord;

Résumé :

L'orotate de carboxyamidotriazole (CTO) est un nouvel inhibiteur oral des canaux calciques non voltage-dépendants avec des effets modulateurs dans plusieurs voies de signalisation cellulaire et des effets synergiques avec le témozolomide dans les modèles de glioblastome. Nous avons mené une étude de phase 1B combinant CTO avec deux horaires TMZ standard en GBM. 

Méthodes :
Dans la cohorte 1, les patients avec des gliomes anaplasiques récurrents ou glioblastome ont reçu des doses croissantes de CTO (219 à 812,5 mg) / m 2 une fois par jour ou 600 mg dose fixe une fois par jour) en combinaison avec le temozolomide (150 mg / m 2 de 5/28. 
Dans la cohorte 2, les patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué ont reçu des doses croissantes de CTO (219 à 481 mg / m 2 / j une fois par jour) avec la radiothérapie et 75 mg / m 2 de Temozolomide/jourd, suivi par Temozolomide 150 mg à 200 mg / m 2 5/28 jours. 

Résultats:
47 patients inclus. Le traitement était bien toléré. Les toxicités comprenaient la fatigue, la constipation, la nausée et l'hypophosphatémie. La pharmacocinétique a montré que CTO n'a pas modifié les niveaux de Temozolomide et les concentrations thérapeutiques ont été atteintes dans les tumeurs de cerveau. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée.
La dose de phase II recommandée était de 600 mg / jour. Les signaux d'activité dans la cohorte 1 de 27 patients comprenaient une réponse partielle chez 6 et complète chez 1, y compris avec MGMT non métghylé et chez des tumeurs ayant échappé au bevacizumab. Dans la cohorte 2 de 15 patients, la médiane de survie sans progression était de 15 mois et la médiane de survie globale n'a pas été atteinte (suivi médian de 28 mois, survie globale > 2 ans de 62%. Le séquençage des gènes a révélé un taux élevé de réponses parmi les tumeurs avec EGFR++, avec des mécanismes de résistance acquise impliquant des mutations dans les gènes de réparation et / ou les composants en aval TSC2, NF1, NF2, PTEN et PIK3CA. 

Conclusion :

CTO peut être combinée en toute sécurité avec le TMZ ou la chimioradiothérapie dans les gliomes anaplasiques et les glioblastomes, montrant une pénétration cérébrale favorable et des signaux prometteurs d'activité dans cette population difficile à traiter.

Pubmed : 29683790

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