05/12/2018
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Actualité de la recherche scientifique 675 sur le glioblastome

L'expression de PD-1 par les cellules T chez les patients atteints de gliome malin reflète l'épuisement et l'activation

Actualité 675 du 5 décembre 2018

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29 novembre 2018: entreprises publiques. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-1176.

L'expression de PD-1 par les cellules T chez les patients atteints de gliome malin reflète l'épuisement et l'activation

Auteurs : Davidson TB 1 , Lee AH 2 , Hsu M 1 , Sedighim S 3 , Orpilla J 4 , Treger J 2 , Mastall M 5 , Roesch S 6 , Rapp C 5 , Galvez M 7 , Mochizuki AY 8 , Antonios JP 3, Garcia AJ 9 , Kotecha N 10 , Bayless NL 10 , Nathanson DA 11 , Wang AC 4, Everson RG 3 , Yong WH 12 , Cloughesy TF 13 , Liau LM 3 , Herold-Mende CC 14, Prins RM 15 . 1 Pediatrics, David Geffen School of Medicine à UCLA. 2 Université de Californie à Los Angeles. 3 Neurochirurgie, École de médecine David Geffen de UCLA. 4 Neurochirurgie, Université de Californie à Los Angeles. 5 Département de neurochirurgie, Université de Heidelberg. 6 Neurochirurgie expérimentale, hôpital universitaire de Heidelberg. 7 Pharmacologie moléculaire et médicale, Université de Californie à Los Angeles. 8 Pédiatrie, Université de Californie à Los Angeles. 9 Medicine Hem / Onc, École de médecine David Geffen de UCLA. 10 Informatique, Institut Parker pour l'Immunothérapie du Cancer. 11 Département de pharmacologie moléculaire et médicale, Université de Californie à Los Angeles. 12 Pathologie et médecine de laboratoire, École de médecine David Geffen de l'UCLA. 13 Jonsson Comprehensive Cancer Center, Université de Californie à Los Angeles. 14 Département de neurochirurgie, Université de Heidelberg. 15 Neurochirurgie, Faculté de médecine David Geffen, UCLA, rprins@mednet.ucla.edu.

OBJECTIF :

Le glioblastome est la tumeur maligne primitive la plus répandue dans le système nerveux central. Nos récents travaux précliniques ont suggéré que PD-1 / PD-L1 joue un rôle immunorégulateur important pour limiter les réponses des cellules T antitumorales efficaces induites par une immunothérapie active. Cependant, le rôle fonctionnel que joue PD-1 sur les lymphocytes T humains chez les patients atteints de gliome malin est mal connu.

CONCEPTION EXPÉRIMENTALE :

Dans cette étude, nous avons examiné le paysage immunitaire et la fonction d'expression de PD-1 sur les cellules T de la tumeur et du sang périphérique chez des patients atteints de gliome malin.

RÉSULTATS :

Nous avons trouvé plusieurs différences entre les lymphocytes infiltrant la tumeur PD-1 + (TIL) et les lymphocytes T du sang périphérique PD-1 + appariés. Phénotypiquement, les TIL PD-1 + présentaient une expression plus élevée de marqueurs d'activation et d'épuisement que les cellules T PD-1 + du sang périphérique, qui avaient plutôt des marqueurs de mémoire plus importants. Une comparaison des populations de chaînes variables du récepteur des lymphocytes T a révélé une diminution de la diversité des lymphocytes T exprimant PD-1, quel que soit le lieu obtenu. Sur le plan fonctionnel, les cellules T PD-1 + du sang périphérique avaient une capacité de prolifération lors de l'activation considérablement accrue par rapport aux cellules T PD-1-.

CONCLUSION :

Nos preuves suggèrent que l'expression de PD-1 chez les patients atteints de gliome reflète des lymphocytes T effecteurs activés de manière chronique qui affichent des caractéristiques de mémoire et d'épuisement en fonction de leur emplacement anatomique. La diversité réduite des cellules T PD-1 + suggère que la population exprimant PD-1 a une gamme plus étroite de cibles d'antigènes apparentés par rapport à la population sans expression de PD-1. Cette information peut être utilisée pour expliquer la façon dont nous interprétons les réponses immunitaires aux thérapies de blocage du PD-1 ou à d’autres immunothérapies.

Pubmed : 30498094

Mots clés :
Immunothérapie du cancer, PD1
, TILs

Vocabulaire

TILs

Les Tils sont les lymphocytes infiltrant la tumeur. La barrière hémato-encéphalique est trop serrée pour laisser passer les lymphocytes. Les virus le savent bien qui se cachent dans le cerveau où ils ont la paix. Les nouveaux vaisseaux créés par la tumeur (l'angiogenèse) sont de mauvaise qualité et quelques lymphocytes passent à travers et on parle de TIL, les lymphocytes infiltrant la tumeur.

PD-1

Le lymphocyte dispose d'un récepteur PD1 pour son check point habituel. Si la cellule lui envoie le ligand PD-L1, une protéine, c'est que tout va bien et le lymphocyte passe son chemin. L'immunothérapie consiste à éviter la jonction PD1-PD-L1 de façon à ce que le lymphocyte appelle du renfort pour attaquer.

1ère approche : Le transfert adoptif de lymphocytes T infiltrants (TIL pour tumour-infiltrating lymphocytes), qui consiste à prélever des lymphocytes T d’un patient à partir d'échantillons de sa tumeur, sélectionner les plus efficaces, les cultiver en laboratoire en grand nombre, puis les lui réinjecter. Les réponses obtenues avec ces thérapies étant très variables, de nouvelles stratégies ont dû être pensées.

2ème approche : Une approche plus récente consiste non plus seulement à sélectionner des cellules immunitaires mais à les modifier génétiquement. Il s’agit du transfert adoptif de lymphocytes T génétiquement modifiés, appelés aussi CAR-T. Dans ce type de traitement, des cellules immunitaires, les lymphocytes T, sont prélevées dans le sang du patient puis génétiquement modifiées en laboratoire pour exprimer des récepteurs spécifiques à leur surface. On parle de récepteur antigénique chimérique, CAR en anglais. Ces récepteurs permettront aux cellules modifiées, alors appelées CAR-T, de repérer des antigènes présents sur les cellules tumorales. Ces cellules, une fois modifiées, sont cultivées en laboratoire jusqu’à ce qu’elles prolifèrent par millions puis sont réinjectées dans le corps du patient où elles continuent de se multiplier. Grâce à leurs récepteurs, elles vont alors pouvoir reconnaître et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses.

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