05/12/2017
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Glioblastome, tout savoir, origine, causes, diagnostic, pronostic, traitements, vaccins

Les patients avec glioblatome ont aussi une association : GFME
GFME informe tous les malades depuis sa création en 2001 et publie toutes les recherches.

Une vidéo à découvrir sur l'immunothérapie ***

Qu'est ce qu'un glioblastome ?
Les glioblastomes sont des tumeurs majoritairement astrocytaires et malignes (grade IV selon la classification de l'O.M.S.). Les astrocytes tirent leur origine du grec ἀστήρ, « étoile ». Leur nom vient du fait qu'excités les astrocytes prennent une forme étoilée. Ils sont, avec les oligodendrogliomeset et les cellules microgliales, les composantes de la glie (de glu, colle). Les astrocytomes, véritables passerelles entre le sang et les neurones assurent la nutrition des neurones, gère les connections interneuronales, régulent les neurotransmetteurs. Ils s'enroulent autour des synapses et peuvent même dans certains cas remplacer les neurones avec une vitesse de conduction plus lente, celle d'un TER comparé au T.G.V. selon Christian Giaume du Collège de France. Le cortex cérébral d'Einstein en présentait une concentration anormalement élevée. Il y a en moyenne 1,4 astrocyte par neurone.
(Étude Science et Vie 10/2004).

T1 glioblastome

Comment lire une IRM, en T1 hyposignal pour les liquides, LCR noir dans le ventricule, gauche et droite sont inversés, ici tumeur temporale droite


Glioblastome, 2400 cas chaque année en France (estimation de fréquence annuelle, 4/100.000 habitants soit 1 cas par an pour une commune de 25.000 habitants)

Sur cette IRM axiale T1 sans produit de contraste, on constate une masse sombre à gauche, hémisphère droit, zone temporale. Le volume tumoral est important, hétérogène et on constate une déformation de la structure médiane vers la droite. La même IRM, ci-après, avec produit de contraste, le gadolinium, révèle une prise de contraste en périphérie. Se sont les IRMs classiques des glioblastomes qui doivent cependant être confirmés par examen anatomopathologique, examen qui demande 12 jours.

T1 gadolinium glioblastome

Même IRM pondérée T1 mais avec produit de contraste, on constate la prise de contraste (blanc) en périphérie de la tumeur

Les 78 présentations à l'ASCO 2017 en français ***


La fréquence des glioblastomes, 2400 cas chaque année en France (estimation)
Chez l'adulte, ce sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes avec une incidence de l'ordre de 4 nouveaux cas par an et pour 100.000 habitants, ce qui donne pour la France 2400 cas chaque année. C'est la deuxième cause de mortalité des cancers chez l'enfant après la leucémie et la 3ème chez l'adulte. Il y a une majorité d'hommes.

L'âge moyen du diagnostic est de 58 ans
Ils surviennent à tout âge mais dans 70% des cas entre 45 et 70 ans avec une crête à 58 ans. Entre 45 et 50 ans ce sont souvent des glioblastomes secondaires et entre 50 et 70 ans des glioblastomes primaires. De plus les malades sont généralement nés en hiver surtout au mois de février (40%). On ne connaît pas avec précision les causes de cette maladie mais on a quelques hypothèses, une origine virale périnatale, des prédispositions génétiques.

La localisation des glioblastomes
Ils siègent le plus souvent au niveau des hémisphères cérébraux, dans la matière blanche et toujours autour d'une courbe qui correspond au développement embryonnaire du cerveau. Ce sont souvent des lésions volumineuses, profondes, inopérables. Plus les tumeurs sont vers l'avant frontales, meilleur est le pronostic. Plus les tumeurs sont vers l'arrière, pariétales, temporales, occipitales (noyaux gris) moins bon est le pronostic, cela tient à la distance entre la tumeur et ses parents, une ou plusieurs cellules souche neurales défectueuses situées au centre du cerveau dans la zone sous-ventriculaire. Les traitements de cette zone sous-ventriculaire (chimiothérapie ou radiothérapie) n'ont donné cependant à ce jour un résultat. Les tumeurs de bas grade sont généralement dans l'hémisphère gauche frontale ou pariétale (zones de la parole car il y en a 2). Ces gliomes de bas grade évolue dans un délai variable en grade III (50%) ou IV, glioblastome (50%).

Les signes annonciateurs d'un glioblastome, maux de tête, troubles de la vue, changement de comportement
L'évolution est souvent très rapide en 2-3 mois sauf si le glioblastome provient de la transformation maligne d'un astrocytome de bas grade (glioblastome secondaire). Les signes neurologiques sont généralement des maux de tête, des nausées, des vomissements, qui traduisent une hyperpression intracrânienne. Ce sont aussi souvent des changements dans le comportement, incohérence, une fatigue, un tempérament dépressif. On peut constater également des troubles visuels. Ce sont des tumeurs faciles à identifier, à diagnostic quasi certain avant même la biopsie. L'aspect radiologique au scanner ou à l'IRM est évocateur avec une lésion infiltrant le parenchyme cérébral associée à une prise de contraste hétérogène et des zones de nécrose. Il existe des variantes histologiques (gliosarcome, glioblastome gigantocellulaire) dont le traitement et le pronostic sont très voisins du glioblastome typique.

Les causes possibles des glioblastomes
Un glioblastome peut être de novo, naitre spontanément en moyenne vers 58 ans, mais il peut être secondaire et être l'évolution d'un gliome de bas grade en moyenne vers 40 ans. Les causes possibles sont une infection périnatale (délai de 15 jours avant la naissance et 15 jours après la naissance). Cette cause est différente selon qu'il s'agit d'un glioblastome de novo ou d'un glioblastome secondaire évolution d'un bas grade. On a suspecté des infections périnatalesn (actualité 38), des vieilles radios dentaires (actualité 79).
Beaucoup de glioblastomes de novo sont aléatoires, une ou plusieurs anomalies génétiques acquises au cours du temps.

Différence entre le glioblastome primaire, de novo et le glioblastome secondaire évolution d'un gliome de bas grade ou anaplasique
Les anomalies génétiques dans les tumeurs sont différentes selon qu'il s'agit d'un glioblastome primaire ( de novo ) ou d'un glioblastome secondaire (développé sur une tumeur astrocytaire bénigne). C'est ainsi que les glioblastomes secondaires sont fortement marqués par une mutation ou une délétion du gène suppresseur de tumeur P53 alors que les glioblastomes primaires chez les sujets plus âgés ont des altérations multiples, notamment celle d' un autre gène suppresseur de tumeur CDKNA sur le bras court du chromosome 16, et surtout PTEN/MMAC1 sur le chromosome 10, anomalies que l'on retrouve dans le mélanome.

Les traitements actuels du glioblastome standardisés en 2005 pour les malades nouvellement diagnostiqués (protocole Stupp)
Dans un premier temps, si la tumeur n'est pas trop profonde, le traitement est chirurgical ; il consiste soit en une biopsie pour confirmer le diagnostic, soit en une chirurgie d'exérèse la plus large possible en sachant qu'il est en général impossible d'enlever toute la tumeur qui s'infiltre dans le parenchyme cérébral normal et que l'on ne peut pas enlever sans lésions importantes graves. Dans un deuxième temps, le traitement est standard pour les moins de 70 ans et consiste en une radio-chimiothérapie, radiodiothérapie sur le lit tumoral et légèrement en dehors avec une chimiothérapie journalière de temozolomide, nouvelle molécule autorisée depuis mai 2000, communément appelé en France temodal, son nom commercial. Ce traitement sera poursuivi après un mois de repos par une chimiothérapie 5 jours sur 28 de temozolomide. Le bénéfice de ces trois traitements en terme de survie est maintenant clairement démontré, même s'il reste modeste, en moyenne une quinzaine de mois.

Le traitement standard validé en 2005 et les autres en cas de récidive
La
radio-chimiothérapie simultanée de 30 séances de 2 Gy et temozolomide oral 70mg/m2/jour suivie de temozolomide oral 150 mg/m2/5 jours/28 puis 200mg/m2/5 jours/28 est aujourd'hui le traitement standard valisé en première ligne aux Etats-Unis et en Europe pour les glioblastomes nouvellement diagnostiqués. Ce protocole est également connu sous le nom de protocole Stupp du nom du médecin suisse qui a organisé l'essai pour l'Europe qui a conduit à sa validation.
Attention : Le temozolomide ou Temodal est à prendre 7 jours sur 7 (actualité 507) et pas seulement les 5/7 jours de la radiothérapie, les résultats seront bien meilleurs. Certains oncologues ne le prescrivent parfois que 5/7 jours.
En cas de récidive ou de progression,
l'antiangiogénique bevacizumab (Avastin) est souvent prescrit et donne chez de nombreux patients de très bons résultats. L'immunothérapie avec les anti CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab) les anti-PD1 (nimolumab, pembrolizumab) ou les anti PDL1 (MPDL3280A de Roche) nouvelles cibles prometteuses font l'objet, depuis le printemps 2015, de nombreux essais. Se renseigner auprès des 8 centres français, les CHU de Bobigny, Lille, Lyon, Marseille-Timone, Nancy, Paris-Salpêtrière, Rennes et Toulouse qui recrutent actuellement pour un essai avec le nivolumab versus placébo en plus du traitement standard (source)

L'administration journalière 7/7 jours de temozolomide pendant la radiothérapie améliore la survie plus que 5/7 jours (actualité 607)

C’est une grande équipe allemande de Munich qui publie cette remarquable étude d’un net avantage de survie du temozolomide 7/7 jours (75 mg/m2) pendant la radiothérapie de 6 semaines sur la fréquence  5/7 jours qui est souvent prescrite par les oncologues. L’équipe a comparé rétrospectivement 3 catégories de malades :
-
ceux sans temozolomide
-
ceux avec temozolomide 5/7 jours
-
ceux avec temozolomide 7/7 jours
De 2002 à 2012, 432 malades avec glioblastome récemment diagnostiqués qui ont reçu la radiothérapie dans leur département ont été analysés :
- 118 malades avec radiothérapie seule
- 104 avec temozolomide seulement les jours de la radiothérapie (5/7 jours, 75 mg/m2)
- 210 avec temozolomide tous les jours (7/7 jours, 75 mg/m2)
La radiothérapie était pour tous, de 60 Grays en 6 semaines.
La survie médiane était de :
- 9,1 mois sans temozolomide
- 12,6 mois avec le temozolomide 5/7 jours
- 15,7 mois avec le temozolomide 7/7 jours

Les taux de survie à 1 an étaient respectivement de 33%, 52%, et 64%. Ces résultats confirment les conclusions des essais EORTC/NCIC. 
Pubmed : 28197654


La radiothérapie avec ou sans temozolomide, des différences importantes dans les survies totales et sans progression (actualité 606)
C’est une équipe chinoise qui compare la survie des malades avec glioblastome traités par radiothérapie avec ou sans temozolomide. C’est une analyse à postériori à partir de recherches sur les publications du site Pubmed et des bases de données Cochrane, en utilisant en recherche les termes glioblastome, glioblastome multiforme, temozolomide, TMZ, radiothérapie RT ou/et survie.
Les résultats de survie médiane sont :
- 13,41-19 mois dans le traitement TMZ + RT
- 7,7-17,1 mois dans le groupe RT seule.

La survie sans progression PFS :
- 6,3-13 mois  pour RT + TMZ
- 5-7,6 mois pour RT seule
S’il n'y avait aucune différence importante dans la survie à 6 mois et la PFS à 6 mois entre les 2 groupes, la survie à 1 an et la PFS à 1 an ont montré des différences considérables. En conclusion la radiothérapie RT concomitante avec le temozolomide est beaucoup plus efficace et améliore la survie totale et la PFS chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué. 
Pubmed : 28192785


L'ancien président Jimmy Carter guéri avec l'immunothérapie
L'ancien président des Etats-Unis, Jimmy Carter, avec cancer du pancréas et métastases au cerveau il y a quelques mois a suivi un tratement de pembrolizumab, il n'a plus aucune trace de son cancer et de ses métastases et a pu assister à la prise de fonction de Donald Trump dans une forme éblouissance alors que quelques mois plus tôt on ne lui laissait que quelques jours à vivre.

Le pronostic d'un glioblastome
Le pronostic de ces tumeurs n'est pas bon surtout en l'absence d'exérèse chirurgicale satisfaisante, ou chez les patients âgés, ou en présence de signes neurologiques déficitaires importants. La survie moyenne constatée aujourd'hui est de 14,5 mois. Il n'est pas rare, cependant aujourd'hui, de dépasser 2 ans pour des tumeurs frontales, de meilleur pronostic. En cas de rechute, une seconde ligne avec bevacizumab (Avastin) avec ou sans la chimiothérapie antitopoisomérase de Campto est prescrite en standard aux Etats-Unis et toujours, en 2015, en attente de validation pour l'Europe. Cependant le bevacizumab est heureusement prescrit "hors label" en France à de nombreux patients en récidive ou progression. Bevacizumab (Avastin), seul, donne de très bons résultats chez une majorité de patients. Une réintervention chirurgicale peut être proposée, les repousses étant moins agressives. Les tumeurs toutes situées sur un arc se soignent mieux de l'avant (frontal) vers l'arrière (occipital). La réponse à la chimiothérapie de Temodal est variable selon la méthylation du gène de résistance MGMT ou le nombre de protéines MGMT.

Y-a-t-il des meilleurs équipes ?
Compte-tenu de la rareté relative de ces tumeurs, il est souhaitable que leur prise en charge soit confiée à des équipes multidisciplinaires habituées à ces pathologies et réalisée dans le cadre d'études prospectives pour essayer d'améliorer les chances de survie et la qualité de vie de ces patients. Parmi les meilleures équipes, celle du Pr Jean-Yves Delattre à La Salpêtrière à Paris, celle du Pr Menei au CHU d'Angers, celle du Pr Jérome Honnorat au CHU de Lyon, celle du Pr Olivier Chinot au CHU La Timone à Marseille. Beaucoup de CHU ne font que la chirurgie pour poser le diagnostic et dirigent les malades vers les CLCC locaux.
Nous publions la liste nationale des meilleurs spécialistes.
Parmi les meilleures équipes, Paris, La Salpêtrière, (Pr Jean-Yves Delattre, Pr Marc Sanson, Pr Khé Hoang)) Marseille La Timone (Pr Olivier Chinot), Lyon Wertheimer (Pr Jérome Honnorat) et pour les enfants Institut Curie (Pr François Doz).

Le grand espoir de l'immunothérapie, les nouveanx vaccins en essais
L’ASCO 2015 s’est terminé. En vedette, l’immunothérapie. Quand les premiers essais ont commencé il y a 2 ou 3 ans, les oncologues étaient sceptiques, les réservant aux patients avec des cancers à des stades avancés. Mais aujourd’hui, ceux-ci sont prescrits à des stades précoces. Avec le recul encore faible de la pratique, il apparait cependant un effet qui semble durable et que le système immunitaire bloqué avec PD1/PD-L1 semble restimulé, rééduqué sur le long terme avec ces nouveaux médicaments sans le maintien des traitements cytotoxiques habituels. Nous resterons prudents car l’immunothérapie ne fonctionne en moyenne que chez 1 patient sur 3 et n’est pas dénuée d’effets secondaires, des nausées, des dysfonctionnements de la thyroïde et du foie. On croit cependant que, cette fois-ci, la piste est prometteuse.
Tout savoir sur l'immunothérapie du glioblastome, l'inhibition de PD-L1.

Les nouveaux vaccins en test et essais cliniques sur les glioblastomesla cible prometteuse PD1/PD-L1
Aujourd’hui, après l’échec des vaccins dendritiques et peptidiques totalement inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir. Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigène 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T.
Ipilimumab (Yervoy-MDX010-20)
Ipilimumab est un inhibiteur de CTLA-4, qui conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.
Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1. Essai en 12/2014 de temozolomide en combinaison avec ipilimumab et/ou nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Pembrolizumab
Durvalumab d'Astra-zenaka
Le Durvalumab est un anticorps monoclonal humain expérimental dirigé
contre le ligand de mort programmé-1 (PD-L1). La PD-L1 peut être exprimée par des tumeurs pour échapper à la détection par le système immunitaire en se liant à la PD-1 sur les lymphocytes T cytotoxiques. Durvalumab bloque l'interaction PD-L1 avec la PD-1, luttant contre les tactiques immunitaires de la tumeur. Durvalumab est développé, aux côtés d'autres immunothérapies, pour renforcer le système immunitaire du patient et attaquer le cancer. Durvalumab est en cours d'enquête dans un vaste programme d'essais cliniques, en monothérapie ou en association avec le tremelimumab, dans le CPNPC, la tête et le cou, la vessie, le gastrique, le pancréas, le HCC et le cancer du sang.

L'essai en cours dans le monde entier avec le nivolumab

1- (09/2017), phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec  nivolumab + radiothérapie versus témozolomide + radiothérapie pour patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT non méthylé. (CheckMate 498) 
Pour la France, 8 centres, Bobigny, Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy. Se renseigner, on recrute.
2- (09/2017), Phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec temozolomide + radiothérapie + nivolumab ou placebo, pour les patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT méthylé (CheckMate548),
Les 8 centres sont les mêmes que ceux de l’essai précédent

L'essai en cours avec le pembrolizumab

Le pembrolizumab ou Keytruda ou MK-3475 de Merkx.
Médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur en essai de phase II, 01/2015, au Dana Farber, avec bevacizumab pour glioblastome récurrent et en phase II aussi, 01/2015, au MD Anderson avant et après chirurgie.

L'essai en cours avec le Durvalumab

3- (09/2017), France, 10 centres, phase II, immunothérapie avec Durvalumab (anti PD-L1) + radiothérapie stéréotaxique hypofractée pour les patients présentant un glioblastome récurrent (STERIMGLI)
10 centres, CHU Bobigny, La Salpêtrière, Institut Curie,  ICO Angers, CLCC Baclesse Caen, Leclerc Dijon, Paul Strauss Strasbourg, Claudius Rigaud Toulouse, et IGR Villejuif.


Les meilleurs répondeurs à l'immunothérapie


Les premiers résultats d'immunothérapie sur le glioblastome présentés à l'ASCO 2016

2010 Sécurité du pembrolizumab en combinaison avec bevacizumab dans le glioblastome récurrent (rGBM). David A. Reardon Traduction
2014 ***Sécurité et activité de nivolumab (nivo) en monothérapie seul ou en combinaison avec ipilimumab (ipi) sur le glioblastome récurrent (GBM) : Une mise à jour des résultats. David A. Reardon Traduction
2041 *** Sécurité et activité antitumorales de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (HFSRT) avec pembrolizumab (Pembro) + bevacizumab (Bev) chez les malades (pts) avec gliomes de haut grade récurrent : Résultats d'essais préliminaires de phase I Solmaz Sahebjam Traduction


L'immunothérapie, une révolution anticancer est en marche, la situation
Au-delà des bons résultats contre le mélanome, l’immunothérapie a également obtenu de bons résultats dans un très grand nombre de cancers, celui du poumon, de la prostate, de la vessie, du rein. Mais plusieurs questions demeurent car si certains patients répondent bien à ces traitements, d’autres patients ne répondent pas. De plus des phénomènes de résistances apparaissent immanquablement après un certain délai. Ces traitements sont aussi toxiques surtout lorsqu’ils sont combinés et parfois conduisent à un grossissement dans un premier temps. La recherche devra s’attaquer à ces difficultés durant les prochaines années pour trouver la meilleure thérapie. Les médicaments testés aujourd’hui sont l’anti CTLA-4, l’ipilimumab/Yervoy de Bristol-Myers Squibb, BMS, le Tremelimumab d’Astrazeneca, l’anti PD1, le nivolumab/Opdivo de BMS, le pembrolizumab de Merck, le MEDI0680 d’Astrazeneca, l’anti PDL1, MPDL3280A de Roche ou le BMS 936559 de BMS. A ce jour une centaine d’essais ont été réalisés et selon les cas, des réponses durables ne sont observées que chez 1 cas sur 4 ou sur 5, ce qui est encore bien faible. 

Immunothérapie
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L'apport du témozolomide (Temodal)
Le développement du témodal, nouveau médicament, approuvé en France en mai 2000 a profondément modifié la prise en charge des patients atteints de glioblastome. Le témodal est un agent alkylant proche de la dacarbazine utilisée depuis plusieurs années dans le traitement du mélanome. De plus, il diffuse remarquablement bien dans le tissu cérébral. En raison de sa très bonne biodisponibilité, il peut être administré oralement et donc en ambulatoire. Les effets secondaires sont modestes, avec principalement des nausées et vomissements chez environ 10% des patients et une thrombopénie qui est souvent le facteur de toxicité limitant. On constate une forte constipation. Le témodal a tout d'abord été utilisé lors de la progression après chirurgie et radiothérapie puis en traitement d'attaque. Le taux de réponse objective (rémission complète ou rémission partielle > 50%) est relativement modeste 10%. Cependant, une amélioration de la qualité de vie, en particulier grâce à une amélioration des fonctions neurologiques est observée dans près de 50% des cas. Une étude pilote combinant radiothérapie et témodal a été réalisée par deux équipes suisses lausannoise et genevoise sur une soixantaine de patients. La toxicité de cette association est très modeste et les résultats sont prometteurs, une amélioration de quelques mois a pu être constatée. A La Timone à Marseille le Dr O. Chinot fait en ce moment un essai clinique avec Temodal en 1ère ligne sur les glioblastomes non opérables ou réséqués partiellement en semi-continu 1 semaine oui, 1 semaine non.

Pourquoi la chimio fatigue ?
C'est un effet secondaire fréquent de la chimiothérapie. La fatigue est en réalité liée à plusieurs facteurs, la maladie elle-même, les traitements associés entre eux, la baisse des globules rouges lors de la chimiothérapie, mais aussi le stress et l'angoisse.

L'origine des gliomes
Cancer Research 15/12/2009
Plusieurs essais ont été faits pour connaître l'origine des gliomes. On a suspecté une infection virale périnatale en raison de la fréquence élevée de patients nés en hiver. Désormais c'est IDH1 qui apparait le coupable. Tous les chercheurs des grandes équipes mondiales concentrent leur travaux sur une mutaion de ce gène. Une autre étude accuse aussi de vieilles radio dentaires.

Les enzymes métaboliques mutantes sont à l'origine de gliomes.
H Yan, Bigner DD, Velculescu V, Pasteurs DW.
Institut de la Fondation de la Tumeur du Cerveau Pédiatrique, Duc Université Centre Médical, Durham, Caroline du Nord, USA.
hai.yan@duke.edu
Des mutations dans les gènes des enzymes IDH1 et IDH2, isocitrates déshydrogénase ont été trouvées pour être des modifications génétiques fréquentes dans les gliomes et qui apparaissent très tôt dans les astrocytomes et les oligodendrogliomes, ils pourraient en être les responsables. Toutes les mutations identifiées affectent un acide aminé unique localisé en R132 ( Substitution Arginine-Histidine en 132 sur 2q32 ) sur IDH1 et R172 sur IDH2. Ces mutations sur IDH1 et IDH2 définissent une sous-classe spécifique de gliomes et peuvent avoir une grande utilité pour le diagnostic, le pronostic, et le traitement des malades avec ces tumeurs.
Pubmed : 19996293
Source

Le classement selon RTOG RPA
L’examen clinique, un mini-mental test (MMSE) et le compte rendu opératoire permettent de classer le patient dans une des classes RPA suivantes (recursive partitioning analysis modifiée par EORTC; Mirimanoff, 06).
classe III : âge < 50 ans et PS (performance status) OMS = 0
classe IV : âge < 50 ans et PS OMS 1-2
ou âge > 50 ans et chirurgie complète ou partielle et MMS > 27
classe V :âge > 50 ans et MMS < 27 ou biopsie seule et PS OMS 1-2
classe VI : âge > 50 ans et PS OMS 3-4
Les patients appartenant aux classes RPA III et IV doivent être traités (niveau de preuve 1) selon le protocole de Stupp (Stupp, 2005) associant une radiothérapie conformationnelle à un traitement concomitant par le témozolomide oral (Témodal®). La radiothérapie doit être débutée dans un délai maximum de 5 semaines après le geste chirurgical

Les causes des glioblastomes et autres tumeurs de cerveau
On a longtemps suspecté les pesticides, mais plusieurs études menées chez les viticulteurs grands utilisateurs de ces produits n'ont pas montré une fréquence supérieure de la maladie pour cette catégorie de personnel. Les téléphones portables ont aussi été montrés du doigt, sans lien trouvé à ce jour. Une grande équipe a montré un lien entre le glioblastome et une exposition virale périnatale. Les chercheurs enquêtent aussi sur des facteurs environnementaux ou certains facteurs de prédisposition génétique, mais rien de probant à ce jour. Il y a une saisonnalité de ces tumeurs et la transmission virale périnatale ou verticale peut en être la cause. Nous avons publié 3 études. La première, une étude de l’hôpital pédiatrique de Philadelphie le 21/09/2006, sur les mères des enfants avec médulloblastome et PNET qui avaient été moins nombreuses à avoir  pris des multivitamines pendant la période prénatale que la moyenne. La seconde étude est celle de deux équipes l’une anglaise et l’autre néerlandaise portant sur des malades dans le sud de la Hollande le 14/08/2006. Ils ont découvert que pour la moitié des tumeurs, il y avait des espaces temps avec des tumeurs se déclarant aux même heures et aux mêmes endroits suggérant un lien possible avec des infections.  Une troisième étude  par le grand centre MD Anderson auprès de 799 patients constate un excès de naissances en hiver chez les enfants avec des tumeurs de cerveau et chez les adultes ayant diverses maladies neurologiques ou psychiatriques par rapport à la population générale. Il existerait bien un lien entre le mois de naissance et le risque de gliome ou de méningiome chez les adultes, avec un pic en janvier-février et un creux en juillet-août Le lien entre le mois la naissance et le risque de gliome a différé de manière significative avec la dominance manuelle, le pic chez les sujets gauchers et ambidextres se trouve en automne.
Ces études concluent à une possible contamination périnatale par un virus dans un court intervalle qui entoure la naissance, 
15 jours avant-15 jours après. Y-a-t’il un lien entre le glioblastome et une infection virale périnatale, le sujet revient continuellement. Après la haute fréquence des patients nés en janvier-février, on a soupçonné le virus de la grippe. Maintenant c’est celui de l’herpès, de la varicelle car le taux d’immunoglobuline G est particulier chez les patients avec glioblastome. 500 à 700 mamans chaque année en France ont cette maladie pendant leur grossesse. Que les futures mamans qui n’ont jamais eu la varicelle pensent à se faire vacciner.

Les glioblastomes, plusieurs catégories et plusieurs pronostics
Il existe 4 sous-ensembles de glioblastomes:
- proneuraux de bon pronostic
- neuraux
- classiques
- mésenchymateux de mauvais pronostic
(Verhaak et al., 2010). Cette typologie des glioblastomes, basée sur l’expression de 840 gènes, intègre des données sur les modifications structurales du génome.

Les glioblastomes proneuraux
Ils sont de bon pronostic, expriment les marqueurs DLL3 et OLIG2 et sont caractérisés par une fréquence élevée et des amplifications activatrices de PDGFRA en 4q12, de mutations du gène IDH1, et dans une moindre mesure de TP53. Ces tumeurs ne présentent que très rarement des altérations au niveau des chromosomes 7 et 10. Cette entité est associée à un plus jeune âge et à une survie plus longue et s’avère enrichie en glioblastomes secondaires. Les proneuraux ont souvent une nature oligodendrogliale.

Les glioblastomes mésenchymateux
Ils sont de mauvais pronostic et proliférants. La majorité exprime les marqueurs PCNA, TOP2A, CHI3L1, CD44 et VEGF. Il peut y avoir un lien entre la progression des gliomes malins et les étapes de la neurogenèse qui expliquerait l'agressivité des tumeurs de types mésenchymateux proliférants.

De cette classification moléculaire, 3/4 des glioblastomes − proneuraux, classiques et mésenchymateux − ont été associés au niveau protéique à une perturbation des voies de signalisation centrées sur PDGF, EGFR et RAS via NF1 (Brennan et al, 2009).
-Les glioblastomes proneuraux montrent une surexpression des protéines TSC2 et HEB/TCF12 et du récepteur α au PDGF.
- Les glioblastomes classiques se distinguent quant à eux par une surexpression du récepteur à l’EGF et par une activation de la voie Notch (JAG1 et HES1).
- Les glioblastomes mésenchymateux montrant une perte de NF1, associée à une activation faible des voies PI3K et MAPK et à une surexpression du marqueur CHI3L1/YKL40.


La date de naissance est liée au risque de tumeur cérébrale
La saison de naissance et le risque de tumeurs de cerveau chez les adultes. 
Branche d'épidémiologie du rayonnement, Division d'épidémiologie du Cancer et la génétique, de l'institut national du Cancer, de NIH, du département de santé et des services humains, 6120 Blvd. exécutifs, Bethesda, MD 20892-7238, Etats-Unis brennera@mail.nih.gov 
Des études récentes ont démontré un excès de naissances en hiver chez les enfants avec des tumeurs de cerveau et chez les adultes ayant diverses maladies neurologiques ou psychiatriques par rapport à la population générale.
Objectif :
Pour étudier une association possible entre le mois de naissance et le risque de tumeurs de cerveau chez les adultes on a utilisé un grand nombre de statistiques d'hôpital.
Méthode :
799 patients ont été regroupés par catégorie de tumeur, 489 patients avec gliome, 197 avec Méningiome diagnostiqués dans les hôpitaux de Boston, Maryland, Phoenix, Arizona, et Pittsburgh.
Résultats : Il existe bien un lien entre le mois de naissance et le risque de gliome ou méningiome chez les adultes, les fréquence de patients sur les 12 mois fait apparaître dans les 2 cas un pic en janvier-février et un creux en juillet-août Le lien entre le mois la naissance et le risque de gliome a différé de manière significative avec la dominance manuelle, le pic chez les sujets gauchers et ambidextres se trouve en automne.
Conclusion : 
Ces résultats suggèrent l'importance des expositions pré ou postnatales dans le développement des tumeurs de cerveau chez les adultes. 
L'article en anglais : 
Pour les méningiomes, on suspecte de vieilles radiothérapies dentaires il y a 30-40 ans.

Pour les médulloblastomes Les enfants nés en automne ont plus de tumeurs cérébrales, une exposition aux pesticides, la cause possible
Le glioblastome une maladie rare
Le glioblastome fait partie des maladies rares ou orphelines car il touche un nombre faible de personnes. GFME fait partie du réseau Orphanet-Maladies rares-AFM-Téléthon et représente les tumeurs de cerveau.

Les essais cliniques en cours dans le Monde
Chaque trimestre nous donnons la liste des essais cliniques dans le Monde. Le site des essais cliniques pour l'Europe est encore en construction.
Le meilleur site, celui de Clinicaltrials aux Etats-Unis
Le site français Orphanet donne quelques essais cliniques mais il manque les dates et il n'y a pas de mises à jour et beaucoup d'essais qui y figurent sont terminés depuis lontemps.
Orphanet
Sur GFME, tous les essais cliniques, à jour et actualisés chaque trimestre
GFME essais


Y-a-t-il des essais cliniques ?
Oui, en petit nombre, pour en connaître la liste on peut la consulter sur le site d'Orphanet
http://orphanet.net ou sur ce site ou sont listés et actualisés régulièrement tous les essais dans le monde.
Nous publions chaque trimestre sur notre bulletin les derniers essais cliniques qui s'ouvrent et sur la page des
Les essais cliniques en cours au 24/09/2017


2017
Les  derniers essais cliniques en cours d’après le site Clinicaltrials
Les nouveaux essais figurent en fin de chaque bulletin trimestriel de GFME que chacun peut obtenir gratuitement
Pour connaître rapidement les essais cliniques d'immunothérapie en cours sur clinicaltrials cliquer ici
-saisir dans le 1er cadre de recherche, la maladie, glioblastoma puis dans le 2ème champ immunotherapy par exemple et en 3ème le pays où vous êtes puis cliquer sur recherchez toutes les études.
1- (09/2017), phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec  nivolumab + radiothérapie versus témozolomide + radiothérapie pour patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT non méthylé. (CheckMate 498) 
Pour la France, 8 centres, Bobigny, Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy. Se renseigner, on recrute.
2- (09/2017), Phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec temozolomide + radiothérapie + nivolumab ou placebo, pour les patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT méthylé (CheckMate548),
Les 8 centres sont les mêmes que ceux de l’essai précédent
3- (09/2017), France, 10 centres, phase II, immunothérapie avec Durvalumab (anti PD-L1) + radiothérapie stéréotaxique hypofractée pour les patients présentant un glioblastome récurrent (STERIMGLI)
10 centres, CHU Bobigny, La Salpêtrière, Institut Curie,  ICO Angers, CLCC Baclesse Caen, Leclerc Dijon, Paul Strauss Strasbourg, Claudius Rigaud Toulouse, et IGR Villejuif.
4- (02/2017), Phase I/II, France, CLCC Lacassagne Nice, Pazopanib + temozolomide pour glioblastome nouvellement diagnostiqué (PAZOGLIO) après RT + temozolomide.
Le pazopanib est un inhibiteur tyrosine-kinase oral, visant VEGFR1, 2, 3, les récepteurs plaquettaires PDGFRα et PDGFRβ et le récepteur du facteur de cellule souche c-KIT. Il est prescrit dans de nombreux cancers à 800 mg/1 fois par jour. Assez voisin du lentavinib. Se renseigner auprès du Dr Christine LOVERA 
5- (08/2016), Phase I, Nantes, ICO René Gauducheau, acide folinique pour moduler le gène MGMT dans le glioblastome (FOLAGLI)
L'acide folinique est utilisé en adjuvant des chimiothérapies impliquant certains produits comme le fluorouracile ou le méthotrexate. Se renseigner auprès du Professeur Mario CAMPONE. 
6- (08/2017), phase I/II, sécurité de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique avec le SonoCloud  + Carboplatine
Le Sonocloud est un implant pour émettre des ultrasons dans le cerveau, dilater la barrière hémato-encéphalique et favoriser le passage du Carboplatine.
Renseignement auprès du Professeur Alexandre CARPENTIER, La Salpêtrière.
7- (05/2017), CHU de Lille, thérapie photo-thérapeutique intra-opératoire du Glioblastome (INDYGO)
Il s’agit d’évaluer la faisabilité d'un protocole 5-ALA-PpIX (protoporhyrine IX) médié par PDT. Ce traitement s’ajoute à la chirurgie maximale suivie d'une radiochimothérapie selon le protocole Stupp. Renseignements auprès du Dr Nicolas REYNS au CHU de Lille.
8- (11/2015), Phase II, CLCC Henri Becquerel Rouen, impact du niveau de plaquettes chez les patients traités pour glioblastome avec le temozolomide (GLIOPLAK).
GLIOPLAK veut évaluer la valeur prédictive d'un test biologique effectué lors de la radio-chimiothérapie chez les patients souffrant de glioblastome. Le paramètre étudié est la variation du nombre de plaquettes lors de la phase de radio-chimiothérapie. L'objectif principal est d'identifier au départ les patients présentant un risque élevé de thrombocytopénie avec le temozolomide. Renseignements auprès du Dr Drédéric Di Fiore au CLCC.
9- (02/2017), phase II, Dana-Farber E-U, Essai de dépistage individualisé de la thérapie innovante en glioblastome (INSIGhT)
Essai de neratinib + CC-115 + abemaciclib
10- (06/2017), phase II,  E.-U., temozolomide + bavituximab + radiothérapie. 

1- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, MD-Anderson, thérapie par laser thermique interstitiel, LITT + Lomustine pour glioblastome récurrent. Voir
LITT est un laser thermique. Le traitement de lomustine commence 14-35 jours après la chirurgie LITT.
2- (05/2017), Phase II, Etats-Unis, Dana Farber, bavituximab + temozolomide + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Le bavituximab du laboratoire Peregrine est un anticorps monoclonal IgG3 qui se lie à des phospholipides anioniques pour inhiber la croissance tumorale en stimulant la cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps. On pense également que l'agent limite les signaux immunosuppresseurs pour réactiver le système immunitaire. 
3- (02/2017), phase II, Allemagne, Mannheim, gamma knife sur résidu tumoral de glioblastome 24-72 heures après la chirurgie de 15 grays suivi du protocole stupp temozolomide + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
4- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, Maryland, pembrolizumab + temozolomide + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué avec ou sans HSPPC-96
HSPPC est un vaccin peptidique avec une protéine de choc thermique HSP.
5- (05/2017), Phase I/II, Etats-Unis, MD-Anderson, temozolomide + atezolizumab (Tecentriq) + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Atezolizumab est le nouveau vaccin de Roche inhibiteur de PD-L1.
6- (01/2017), phase II, Etats-Unis
Tanibirumab, (TTAC-0001 )
 pour glioblastome récurrent.
Le tanibirumab est un antiangiogénique, inhibiteur de VEGFR-2/KDR.
7- (04/2017), phase I,  Etats-Unis, Inhibiteur MDM2 (AMG-232) sur glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récurrent
L’inhibiteur MDM2 AMG-232 est un inhibiteur de pipéridinone oral qui se lie à la protéine MDM2 pour empêcher sa liaison au domaine d'activation transcriptionnel de la protéine suppresseur de tumeur p53. En empêchant cette interaction MDM2-p53, l'activité transcriptionnelle de p53 est restaurée et conduit à l'apoptose des cellules tumorales. 
8- (06/2017), phase II,  Etats-Unis, Clinique Mayo, Pembrolizumab et thérapie standard sur glioblastome nouvellement diagnostiqué
Il s’agit d’étudier les effets secondaires et la façon dont le pembrolizumab fonctionne en combinaison avec une thérapie standard dans le traitement du glioblastome. Le pembrolizumab et le temozolomide fonctionnent différemment pour empêcher la croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, en les empêchant de se diviser, soit en les empêchant de se propager. La radiothérapie utilise des faisceaux de haute énergie pour tuer les cellules tumorales et réduire les tumeurs. 
9- (05/2017), Phase I, Suède, Biodisponibilité du disulfirame et de la metformine dans les glioblastomes
On veut savoir si ces médicaments passent bien la barrière hémato-encéphalique.
10- (01/2017), phase II, Texas, TVB-2640 en combinaison avec bevacizumab chez les patients en 1ère rechute d'astrocytome de haut grade.
L’inhibiteur FASN TVB-2640 est un inhibiteur oral de l'acide gras synthétique (FASN). TVB-2640 se lie et bloque FASN, ce qui empêche la synthèse du palmitate nécessaire à la croissance et à la survie des cellules tumorales.
11- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, Maryland, radio-chimiothérapie avec temozolomide + pembrolizumab + HSPPC-96 versus  radio-chimiothérapie avec temozolomide, sans vaccin et placébo pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
HSPPC-96 est un vaccin protéine de choc thermique HSP et pembrolizumab (Keytruda) une immunothérapie anti PD1
12- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, TTAC-0001 (tanibirumab) pour glioblastome récurrent
Le tanibirumab (TTAC-0001) est un inhibiteur de VEGFR-2
13- (01/2017), phase II, Canada, Québec, avelumab pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
Avelumab (MSB0010718C) de Merck-Pfizer est un médicament d’immunothérapie anti PD-L1
14- (01/2017), Phase I précoce, Etats-Unis, Maryland, LB-100 inhibiteur de la protéine Phosphatase 2A
On veut savoir si LB-100 traverse bien la BHE
15- (01/2017), Phase I, Etats-Unis, Californie, BPM-31510 pour glioblastome récurrent sous bevacizumab (Avastin)

BPM-31510 reprogramme les cellules cancéreuses pour l’apoptose
16- (01/2017), phase II, Etats-Unis, MD Anderson, laser thermique interstitiel (LITT) + lomustine (CCNU) pour glioblastome récurrent
Un peu le même principe qu’avec les ultrasons et l’implant du Pr. Carpentier Alexandre mais avec un laser thermique pour dilater la BHE
17- (01/2017), phase II,  Etats-Unis, Ohio, Utah, Missouri, disulfirame et gluconate de cuivre pour glioblastome récurrent

Le disulfirame (Esperal ou Antabuse) soigne les dépendances à l’alcool. Le cuivre est un oligo-élément polyvalent, actif dans les états infectieux et inflammatoires.
18- (01/2017), phase II/III,  Pays-Bas, sunitinib haute dose intermittente et lomustine (CCNU) pour glioblastome récurrent
Le sunitinib (DCI) ou Sutent de Pfizer est un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases, dont les récepteurs des facteurs de croissance VEGF-R 1 et 2 et PDGF-R β
19- (01/2017), Etats-Unis, Texas, phase II, TVB- 2640 + bevacizumab pour glioblastome à la 1ère récurrence.
TVB-2640 est un inhibiteur FASN, surexprimé dans les glioblastomes. FASN pour Fatty acid synthase (FAS) ou acide gras synthase est une enzyme encodée par le gène  FASN qui catalyse la synthèse de l'acide gras
Le bevacizumab (Avastin) est un anti VEGF
20- (01/2017), phase II, Chine, VAL-083 + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué + MGMT non méthylé (actif).

Val-083 est une nouvelle chimiothérapie développée en Chine pour le glioblastome
21-(01/2017), phase I/ II, Etats-Unis, Canada, injection intratumorale de INT230-6 (IT-01) pour glioblastome récurrent

INT230-6 est une combinaison de cisplatine et de vinblastine qui donne de bons résultats avec les immunothérapies anti-PD1 (Keytruda, pembrolizumab)

2016
Tous les essais cliniques en cours

1-(01/2016), Phase I, Etats-Unis, Cleveland, capecitabine + bevacizumab pour glioblastome récurrent.
La capecitabine ou Xeloda est une chimiothérapie orale, une fluopyrimidine, 5-FU, de Laroche qui produit aussi le bevacizumab.
2- (06/2016), randomisé Phase II, Italie, regorafenib (Bayer) versus lomustine pour glioblastome récurrent.
Le regorafenib est un anti-angiogénique.
3-(07/2016), phase II, Etats-Unis, New-York, (ne recrute pas encore), avelumab (Merck-Pfizer, anti-PD-L1 MSB0010718C) pour glioblastome avec IDH muté.
Le phénotype IDH muté est dans presque tous les cas hyperméthylé.
Avelumab de Merck-Pfizer est un médicament d’immunothérapie.
4-(09/2016), Phase II, Etats-Unis, MD Anderson Houston, Texas (recrute). Pembrolizumab IV 200 mg/3semaines, (Keytruda,-MK3475, Merck) pour glioblastome récurrent.
5-(08/2016), Phase II, Etats-Unis, Dana Farber, Boston (en cours, ne recrute plus), pembrolizumab +/- bevacizumab pour glioblastome récurrent.
6- (06-2016), phase II, Etats-Unis, plusieurs établissements, (recrute), adénovirus ((DNX-2401) + pembrolizumab pour glioblastome  (CAPIVE/KEYNOTE-192).
7-(10/2016), phase II, Etats-Unis, Dana Farber, Boston, Massachussets, (ne recrute pas encore), abemaciclib pour glioblastome récurrent.
Abemaciclib est un inhibiteur des kinases cycline-dépendantes 4 et 6, kinases qui interviennent à des moments précis du cycle cellulaire.
8-(11/2016), phase II,  Etats-Unis, Dana Farber, Boston, essai d’immunothérapie avec tremelimumab et/ou durvalumab (MEDI 4736) pour glioblastome récurrent.
Tremelimumab et durvalumab sont des inhibiteurs PD1-PDL1. Medi 4736 est déjà en essai seul avec des résultats encourageants. On veut voir la synergie avec le tremelimumab.
9-(11/2016), Etats-Unis, National Cancer Institute, phase II, cédiranib + olaparib versus bevacizumab pour glioblastome récurrent.
Cédiranib est un inhibiteur VEGF d’Astazeneca. Olaparib (Lynparza) est un autre médicament d’Astrazeneca.

1-(03/2016), Phase I/II, Etats-Unis, Missouri + Canada, disulfirame/cuivre avant la chirurgie et avec la radiochimiothérapie de temozolomide pour glioblastome récemment diagnostiqué.
Le disulfurame/cuivre a été mis au point dans le grand centre Duc. Le disulfirame seul est une poudre blanche, vendue sous les noms Antabuse ou Espéral contre la dépendance à l’alcool.
2- (04/2016), Phase II, Etats-Unis, Espagne, Lomustine (CCNU) + vaccin USL 311 pour glioblastome récurrent. USL 311 est un inhibiteur de CXCR4. Le récepteur à chimiokine CXCR4 a un ligand, le facteur dérivé des cellules stromales 1, SDF-1 (CXCL12), qui jouent un rôle important dans la progression de la tumeur et est associé avec l'angiogenèse.
3-(03/2016), Phase II, Etats-Unis, MD Anderson, Val-083 + lomustine (CCNU) pour glioblastome avec MGMT non méthylé et pas de traitement bevacizumab.
Val-083 est présenté comme une nouvelle chimiothérapie spécifique au glioblastome avec des petites cellules.
4-(05/2016), Phase I, Etats-Unis, John Hopkins, EGFR(V)-EDV Dox pour glioblastome récurrent.
Il s’agit de doxorubicine, une chimiothérapie antotopoisomérase en nanoparticules, rien de bien nouveau.
5-(01/2016), phase I, Allemagne, Ulm, Temozolomide 20 mg/m2, 2 fois par jour et 7 médicaments USP9, Aprepitant, Minocycline, Disulfirame, Célécoxib, Sertraline, Captopril, Itraconazole, Ritonavir.
USP9 veut dire undermining of survival paths, affaiblissement des voies de survie. Le disulfirame, Espéral, Antabuse, par exemple, est un médicament contre la dépendance à l’alcool mais aussi un inhibiteur puissant de MGMT, le gène de résistance aux chimiothérapies alkylantes (Temodal, CCNU…).
6-(06/2016), phase 2, Canada, adénovirus (DNX-2401)  + pembrolizumab (Keytruda) pour glioblastome récurrent.
Le pembrolizumab (Keytruda) est un inhibiteur PD1, la voie par laquelle la tumeur endort le système immunitaire et l’adénovirus est le moyen de transport préféré des canadiens.
7-(05/2016), phase II, Etats-Unis, Cetuximab intra-artériel +  Mannitol intra-artériel + Re - radiothérapie hypofractionnée
Le cetuximab est un anticorps monoclonal, anti EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique. Le Mannitol est utilisé pour éviter les maux de tête en réduisant la pression crânienne.
8-(01/2016), phase II,  Etats-Unis, Nord-Ouest,  Durvalumab + Tremelimumab pour gliome malin récurrent.
Il s’agit d’un double vaccin anti PDL1 et anti CTRL4. Le durvalumab est un anticorps monoclonal humain expérimental dirigé contre le ligand-1 (PD-L1) de mort programmée, qui bloque les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et B7.1, inversant dans certaines tumeurs la capacité des cellules tumorales à endormir le système immunitaire. Le tremelimumab inhibe l’activité de l’antigène-4 (CTLA-4) associé au lymphocyte T cytotoxique pour stimuler la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Les données précliniques ont suggéré que le ciblage à la fois de PD-L1 et de CTLA-4 est susceptible d’avoir des effets additifs ou synergétiques pour tuer les tumeurs.
9-(01/2016), phase I/II,  Japon, DSP-7888 pour gliome du tronc cérébral ou glioblastome, grades III ou IV.
Les japonais s’intéressent au gliome du tronc cérébral avec ce vaccin peptidique dérivé de la protéine WT1. Ce vaccin induit une réponse des lymphocytes cytotoxiques CTL contre WT1 surexprimé dans les gliomes du tronc et les glioblastomes.
10-(03/2016), phase I, Etats-Unis, Chicago, vaccin de protéine de choc thermique Complex-96 (HSPPC-96)
Pour patients nouvellement diagnostiqués avec gliomes de haut grade pédiatriques ou épendynome. 2 bras, l’un de radiothérapie, l’autre de radiothérapie + HSPPC-96
11-(04/2016), phase I,  Etats-Unis, capsules de GSK3326 pour lymphomes non hodgkiniens
 GSK3326595 est un inhibiteur de la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) qui a montré une activité in vitro et in vivo sur des modèles animaux de tumeurs
.
1-(01/2016), Phase II, Etats-Unis, MD Anderson, injection intraveineuse d’un vaccin avec lymphocytes T cytotoxiques autologues spécifiques du Cytomégalovirus (CMV-CTLs) + temozolomide pour glioblastome récurrent.
2 groupes, temozolomide 100 mg/m2/jour 1 – 21,  cycles 1 - 4.
Le groupe 1, continue le temozolomide, 21/28 jours, cycle 5 et au-delà.
Le groupe 2, temozolomide 1-5/28 jours à 200 mg/m2, cycle 5 et au-delà.
4 injections de vaccin aux 4 premiers cycles avec escalade de dose de 5 x10^6 à 1 x10^8 au cycle 4, le 21ème jour du cycle.
2- (02/2016), Phase III (Intrago II), Allemagne, radiochimiothérapie intraopérative pour glioblastome nouvellement diagnostiqué versus radiochimiothérapie classique
On veut comparer après la chirurgie, la radiothérapie intraopérative de 30 Gy suivi par la radiochimiothérapie standard, 60 Gy, 75 mg/m2/jour de temozolomide suivie par temozolomide  adjuvant 150-200 mg/m2/jour, 5/28 jours, versus la radiochimiothérapie standard.
3-(01/2016), Phase II, Etats-Unis, MD Anderson, Dasatinib (Sprycel) journalier 100 mg + radiochimiothérapie avec temozolomide journalier 75mg/m2, et temozolomide adjuvant 5/28 jours pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Dasatinib (Sprycel, BMS-354825) est un inhibiteur tyrosine-kinase BCR-ABL oral utilisé contre la leucémie assez voisin du Glivec.
4-(01/2016), Phase I, Etats-Unis, capecitabine + bevacizumab pour glioblastome récurrent.
La capécitabine (Xeloda) est une chimiothérapie orale utilisée dans de nombreux cancers (sein, colon) de la famille des fluoropyrimidines commercialisée comme le bevacizumab par Roche
5-(01/2016), phase I, Etats-Unis,anti-LAG-3 ou urelumab seul ou avec nivolumab pour glioblastome récurrent.
C’est le grand essai de tous les espoirs de BMS avec urelumab, un anticorps anti-CD137 qui accroit la production de lymphocytes T CD8+ et nivolumab qui bloque la cible PD1 et empêche sa liaison avec PDL1 produite par la tumeur pour endormir le système immunitaire.
6-(01/2016), phase II, Suède, Norvège, Disulfirame pour glioblastome récurrent.
Le disulfirame, Espéral, Antabuse, est un médicament contre la dépendance à l’alcool mais aussi un inhibiteur puissant de MGMT, le gène de résistance aux chimiothérapies alkylantes (Temodal, CCNU…).
Voir notre étude 454 du 7/11/2013
 7-(03/2016), phase 0, Etats-Unis, Géorgie,  ixazomib (MLN9708, Ninlaro) pour glioblastome
Ixazomib est un inhibiteur du protéasome comme Velcade (bortezomib) du même fabricant qui a été validé par la FDA américaine sur les myélomes.
8-(01/2016), phase II, Etats-Unis, Europe, Japon, Russie, nivolumab ou placebo + traitement standard pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
C’est le grand essai de BMS d’immunothérapie qui remplace l’essai précédent de phase III annoncé en 11/2015 qui a été retoqué.
9-(01/2016), phase I,  Duke, Etats-Unis, Lymphocytes T EGFRvIII CAR pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Il s’agit d’un vaccin chimérique contenant un antigène chimérique pour activer les lymphocytes T cytotoxique

2015
1-(07/2015), Phase III, uthscsa, San Antonio, Texas, anti-angiogénique VLB-111 + Bevacizumab pour glioblastome récurrent. (Voir les résultats à l'ASCO 2017 n° 2055)
VLB-111 est un anti-angiogénique qui utilise en vecteur transporteur un adénovirus (les virus n’ont pas d’ennemis dans le cerveau) non-reproduisant (Ad5, E1 effacé), et un récepteur Fas, médiateur d’apoptose, chimérique transgénique (Fa et TNF humains récepteur 1). VLB qui le produit et Uthsca n’ont qu’une petite expérience.
2- (08/2015), Phase I/II, Etats-Unis, Nothwestern Université Chicago, Pembrolizumab + temozolomide + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Le Pembrolizumab (MK-3475) est un inhibiteur de la voie PD1/PDL-1 actuellement testé sur tous les cancers.
3-(06/2015), Phase II, Dana-Farber, Etats-Unis, Ponatinib-Iclusig, pour glioblastome réfractaire au bevacizumab.
Iclusig-Ponatibib se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé. Actuellement utilisé  chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). 
4-(08/2015), Phase II, Etats-Unis, ONC201/TIC10 pour glioblastome récurrent. 
ONC201 est un inhibiteur de la voie Akt/Foxo3a/Trail en test aussi sur le cancer colorectal.
5-(06/2015), phase I, Etats-Unis, Indoximod pour glioblastome pédiatrique nouvellement diagnostiqué.
Indoximod est un inhibiteur de la voie IDO  qui en préclinique a démontré un effet de synergie avec le temozolomide et la radiothérapie.
6-(05/2015), phase I, San Antonio, Texas, FPA008 + Nivolumab-Opdivo (BMS-936558, MDX-1156) pour glioblastome
Nivolumab (Opdivo), anticorps monoclonal, est un inhibiteur de PD1. FPA008 est un anticorps, inhibiteur du récepteur CSF-1.
7-(07/2015), phase I, Etats-Unis, Emory, Atlanta, Boston Massachusetts DSP-7888 pour glioblastome.
DSP-7888 est un vaccin peptidique, avec des protéines codées par le gène tumoral WT1.
8-(08/2015), phase I, Duke, Durham, Nivolumab + vaccin dendritique pour gliomes récurrents grades III et IV.
On essaie de voir si Nivolumab, anti-PD1, peut rendre actif un vaccin dendritique, les cellules dendritiques étant présentatrices d’antigènes. 
9-(07/2015), phase 0,  John Hopkins, Etats-Unis, Fingolimod + radio chimiothérapie de Temozolomide pour gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.
Le Fingolimod ou Gylenia est un médicament modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate destiné au traitement de la sclérose en plaques.

1-(05/2015), Phase II, Clinique Cleveland, vaccin peptidique  SVN53-67/M57-KLH émulsionné avec montanide ISA 51 SC et sargramostim SC + temozolomide pour glioblastome récemment diagnostiqué.
Le vaccin est administré dans les 7-14 jours qui suivent la radiochimiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Sargramostim c’est du GM-CSF ou granocyte 34, Montanide, un adjuvant pour la fabrication d’anticorps.
2- (03/2015), Phase II, Etats-Unis, Methoxiamine + temozolomide pour glioblastome récurrent.
La methoxiamine à ne pas confondre avec la methoxamine est un anti dépresseur.
 3-(03/2015), Phase II, Suisse, chirurgie + seconde ligne ou seconde ligne seule pour glioblastome récurrent.
Les Suisses veulent savoir si la chirurgie à la récurrence peut apporter un avantage de survie.
4-(04/2015), Phase I, Pays-Bas, addition de chloroquine à la radiochimiothérapie de Temodal (CHLOROBRAIN) pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
La chloroquine, comme la quinine, est un antipaludique.
5-(03/2015), phase II, Miami, Radiothérapie stéréotaxique d’intensité modulée (IMRT) en remplacement de la radiothérapie classique.
Il s’agit de boosts de radiothérapie dans les régions de la tumeur qui semblent plus actives ou qui présentent de plus haut risques de récidive.
6-(05/2015), phase I, Houston, Texas, lymphocytes T exprimant des CAR contre HER2 des glioblastomes
Les récepteurs antigéniques chimériques (CAR) sont des molécules artificielles qui, lorsqu'elles sont présentes à la surface des cellules immunitaires effectrices (lymphocytes) permettent à ces dernières de reconnaître une protéine déterminée (antigène, ici HER-2) et de déclencher l'élimination des cellules qui portent cet antigène sur leur surface (cellule cible : le glioblastome).
7-(05/2015), phase II, Etats-Unis, Floride, vaccin ciblant les antigènes du cytomégalovirus (CMV), pp65 DC et Influenza GM-CSF.
Essai randomisé vaccin versus placébo.
8-(04/2015), phase II/III, Etats-Unis, UCLA, Tocagem 511 et Tocagem FC avec Lomustine ou temozolomide oubevacizumab après chirurgie pour glioblastome récurrent.
 Toca 511 est un vecteur rétroviral réplicant et non lytique (RRV) qui encode l’enzyme de catalyse pour la conversion de Toca FC.

Les cellules de la peau peuvent être reprogrammées pour attaquer le glioblastome humain.
Dans travail publié dans "Science Médecine Translationnelle", les chercheurs ont démontré des cellules de la peau de l'être humain peuvent être reprogrammées dans des cellules souches modifiées qui visent et détruisent les cellules de glioblastome. En utilisant une technologie pour créer des cellules souches neurales à partir de cellules de la peau ils ont obtenu un Prix Nobel en 2012 - et récemment ont créé des cellules souches neurales (cellules qui peuvent se transformer en cellules multiples différente et ont réussi par manipulation génétique à s'attacher et détruire les cellules du glioblastome. Cette technique était montrée l'année dernière être efficace chez les souris, mais cette étude démontre que ses cellules sont aussi efficaces avec les cellules humaines. Lisez plus.

Les tumeurs de cerveau pédiatriques (médulloblastome, gliome du tronc cérébral, peut-être la fin du tunel avec un anticorps anti CD47

Les cellules tumorale endorment ou se cachent du système immunitaire en produisant CD47 pour cacher le message "Mange moi" qu'elles devraient afficher. A Standford on a mis au point un anti CD47 qui bloque le système et active les macrophages. Cela marche très bien chez la souris. Des essais cliniques dans une à deux années. Pas de toxicité.

Etude 613

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