11/10/2017
GFME, nouveaux traitements

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Pembrolizumab


Pembrolizumab

Pembrolizumab-Keytruda de Merck

Le pembrolizumab-Keytruda-MK-3475 ou lambrolizumab, un médicament de Merck
Le pembrolizumab, est un nouvel anticorps monoclonal anti PD-1 (programmed de mort 1) qui potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales. Le pembrolizumab a été d'abord disponible en France sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU), une indication moins large que celle de l'autorisation de mise sur le marché, à savoir le traitement des patients adultes (>= 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV). Avec le nom Keytruda, le pembrolizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM).

Nature du médicament
C'est un nouvel anticorps monoclonal humain de type immunoglobine G4 (IgG4) qui potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses anti-tumorales par blocage de la cible PD1 par laquelle la tumeur échappe au système immunitaire. Le pembrolizumab se fixe et bloque le récepteur du programme de mort 1 (PD1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2.  Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral, KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales. La dose recommandée de KEYTRUDA est de 2 mg/kg, administrée par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines.

La réussite sur le mélanome, un cancer très agressif
L’arsenal thérapeutique dans le traitement du mélanome s’est enrichi ces dernières années avec notamment
l’anticorps anti-CTLA4, l’ipilimumab, mais aussi avec les inhibiteurs de BRAF et MEK vemurafenib, dabrafenib et trametinib. Pour autant, la recherche dans le traitement du mélanome reste un challenge car pour les patients non répondeurs à ces thérapies, ou en rechute après une efficacité initiale, il existe peu d’option thérapeutique. Par ailleurs, les inhibiteurs anti-BRAF et anti-MEK ne sont prescrits que pour les mélanomes porteurs d’une mutation du gène BRAF ce qui représente 50% des patients, lesquels développent assez souvent des résistances à ces traitements après quelques mois. Les anticorps monoclonaux anti-PD1 comme le pembrolizumab ou le nivolumab ont un mécanisme d’action tout à fait différent de celui des thérapies ciblées, anti BRAF ou anti MEK, en augmentant la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques.

Origine, découverte
Le pembrolizumab a été découvert par Gregory Carven, Hans van Eenennaam et John Dulos qui travaillaient chez Schering Plough, le fabricant du temozolomide, avant son rachat par Merck en 2006.

Immunothérapie

Immunothérapie

Aujourd'hui on arrive à bloquer PD-1 et PDL-1 par lequel la tumeur endort le système immunitaire

Aujourdh'ui après les vaccins dendritiques et peptitiques inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir.
Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigene 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action d’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Les nouveaux anticorps
Ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque ocking cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)

Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1.
(12/2014) Temozolomide en combination avec Ipilimumab et/ou Nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. A l'ASCO 2015, Nivolumav sur des adénocarcinome bronchiques (cancer du poumon) a donné des résultats très prometteurs sur des tumeurs avec un forte expression de PD-L1 qui est nécessaire pour que le vaccin soit efficace.

MED4736
(12/2014), phase II, Etats-Unis, Australie, MEDI4736 pour glioblastome
MED4736 d’Astra Zeneca est le premier essai d’immunothérapie visant la voie PD-L1/PD-1 en phase III sur plusieurs cancers. On va suivre cet essai car à GFME on y croit.

Pembrolizumab
10-(01/2015), Phase II, Dana Farber, Pembrolizumab +/-Avastin pour glioblastome récurrent.
Le Pembrolizumab ou MK-3475 de Merkx est un médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur.

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 
6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11).
Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.


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